英文名称 ：progressive multifocal leukoencephalopathy

进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是由乳头多瘤空泡病毒（polyomavirus JCV）感染少突胶质细胞为主要特征的致命性中枢神经系统脱髓鞘疾病。多发生于疾病或药物导致免疫功能低下的人群。JCV感染后出现多灶性、小脱髓鞘病灶可融合成片，病变多位于白质也可累及皮质；中枢神经系统JC病感染的病理、临床表现及影像学呈现多样性，这些特点与不断扩大的疾病谱有关。PML的临床表现常不典型，在免疫功能受损患者如有孤立的白质病变的临床及影像学证据应考虑PML的可能。

Zu Rhein等在1965年证实，细胞核内包涵体为JCV类似颗粒，为这种疾病确立了病毒学病因。JCV属乳头多瘤病毒家族，为非包裹双链DNA病毒，基因组含5130个碱基对，由72个VP1五聚体及少量VP2/VP3组成病毒外壳，直径42~45nm（Frisque 1984）。它与BK病毒同属多瘤病毒科，其DNA与SV40及BK病毒具有70%的同源性。JC病毒基因组分三个区域：①早期编码区：编码参与病毒变形、基因调控及复制的大肿瘤抗原（Tag）和小肿瘤抗原（tAg）；②晚期编码区：编码病毒衣壳蛋白VP1~VP3及agno蛋白（agnoprotein）；③非编码控制区：位于早、晚期编码区之间，包含病毒启动子及复制起点。根据该区序列不同，JC病毒又分为两型，从健康人尿液中分离获得的JC病毒称为原型，其该区序列含5个基因片段；自PML病灶中分离获得的病毒称为嗜神经型或PML型，其该区由原型通过上述5个片段的增删而来。JC病毒的复制与转录依靠核因子（nuclear factor-1，NF-1）等转录因子结合至非编码控制区的特定位置，嗜神经型JC病毒的非编码控制区额外NF-1结合位点数量与病毒转录水平呈正相关。非编码控制区的变化不但使嗜神经型JC病毒有更强的脑组织特异性和侵袭力，还能促进早期基因表达及复制。

JCV神经亲和力及神经毒性是PML发病的关键，JCV进入细胞核机制尚不清楚。JC病毒原发感染多不产生临床症状，血清流行病学研究发现约80%正常成人体内存在JC病毒抗体。目前认为，大多数早在婴幼儿期即被感染，可能通过呼吸道吸入，粪-口传播乃至母婴传播。JC病毒主要潜伏于骨髓、脾、扁桃体及肾脏等；借助外周淋巴细胞、单核细胞及无细胞血浆在体内循环。从JC病毒潜伏感染至发生PML需经历5个关键步骤：①神经系统以外的JC病毒潜伏感染；②非编码控制区序列发生重排使病毒颗粒从原型转化为嗜神经型；③病毒重新激活导致病毒血症，使CNS受累；④人体免疫监视功能失效；⑤少突胶质细胞被JC病毒感染。嗜神经型JC病毒在正常人群也可通过原发感染导致脱髓鞘病变。HIV与JC病毒感染间的联系尚不清楚，可能与多种机制参与。Richardson等（1961）推测免疫抑制是导致PML的原因，PML好发于细胞免疫缺陷患者，如淋巴瘤、接受器官移植者及HIV感染者，较少发生于低或无丙种球蛋白血症患者。人类感染JCV后产生IgG免疫反应主要针对外壳蛋白VP1，目前认为细胞免疫在PML的作用至关重要。

在PML的发生中，有两个因素是重要的：曾接触过JC病毒；而且T细胞相关的免疫防御功能受抑制。JC病毒呈世界性分布，血清学研究证明，大多数人在十几岁时与此病毒已有接触。原发感染发病与否并不明确，呈良性经过，可以认为此病毒原发感染是无害的。所有的PML似乎都是由于潜伏的JC病毒再次激活，而不是近期感染。由于宿主T淋巴细胞针对JC病毒的免疫功能受损，无力抑制JC病毒的再次激活，使JC病毒得以继续复制并播散。近期的研究表明，PML患者对JC病毒的播散并不限制于大脑，也波及到外周血单个核细胞，可能主要是B淋巴细胞。

PML的发病率随AIDS的流行而渐增多，大约有2%～5%的AIDS患者可发生PML。

大体标本显示有多处脱髓鞘病变。典型早期病变出现于灰白质交接处，通常散布于整个脑白质，为脱髓鞘病变及轴突损害，见于大脑及小脑半球。尸检见脑白质弥漫性不对称颗粒状黄色软化灶，部分融合可达数厘米。光镜见脱髓鞘区周围少突胶质细胞呈毛玻璃样外观，核肿胀、增大及浓染，内含嗜酸性病毒内包涵体。在大病损区可见异常增大、浓染伴异常分裂象及形状特异的星形胶质细胞，有大量泡沫状巨噬细胞。透射电镜病毒呈结晶状排列。经典PML病变缺乏淋巴细胞浸润，无血管改变。PML在影像学出现对比剂增强病灶处可见单核细胞。

1.脑电图

表现为病灶所在部位的非特异性慢波，疾病进展时可出现弥漫性慢波。

2.头颅CT或MRI

CT和MRI检查对于判断PML病变累及范围、以及临床表现与病灶符合的程度有一定意义。典型患者头颅CT可见脑白质中有多个不规则低密度区，无占位效应，一般不被强化。头部MRI显示皮质下白质或白质的病灶更为清楚。T₂加权像显示病灶呈不规则的片状高信号，病灶中央信号更高。

3.脑脊液检查

脑脊液常规检查多数正常，偶有少量单核细胞或蛋白轻度增高。检出脑脊液中JC病毒抗体滴度明显高于血清滴度时，对诊断有一定意义。

4.脑活检

光镜可见少突胶质细胞脱失，病灶周围少突胶质细胞胞核内有嗜伊红包涵体。电镜下发现乳头多瘤空泡病毒颗粒或免疫组化等方法检测出脑组织中存在的JC病毒有助于确定诊断。

1.目前尚无针对JC病的特异性抗病毒药或治疗方法。有关西多福韦及阿糖胞苷的疗效尚存诸多争议（Tan 2010）。基于5-羟色胺2Α受体为JC病进入胶质细胞门户的设想，该受体阻断药米氮平及维思通具有潜在的治疗价值，已在临床试用。抗疟疾药物甲氟喹在体外有抗JC病毒能力，并能透过血-脑脊液屏障，部分病例治疗有效（Kishida 2010）。目前正在进行世界范围的多中心研究，对合并HIV的患者高效抗反转录病毒治疗（HAART）为最佳的选择，可使50%~60%的患者病情稳定；不伴HIV且临床状况允许的患者，应避免应用免疫抑制剂如激素、那他珠单抗等；器官移植者由于不用免疫抑制剂可加重机体排斥反应，应试用树突细胞疫苗（Marzocchetti 2009）。罹患PML-IRIS并临床症状呈渐进性加重者，可采用甲泼尼龙1g静脉冲击治疗5天，然后口服泼尼松逐渐减量直至数月（Tan 2009）。目前的临床证据表明，辅助应用糖皮质激素仅在早期引起患者脑脊液JC病毒短暂轻微的增高，临床症状常可显著改善。

2.PML与新型免疫调节剂 2006年发现活动期复发-缓解型多发性硬化（MS）患者应用那他珠单抗（natalizumab，Tysabri）治疗过程中个别病例发生PML，至2011年2月，全球所有应用那他珠单抗的82 732例患者中已有102例罹患PML。患者的典型首发症状为精神行为异常，伴运动、语言、视觉症状及癫痫发作。值得注意的是，几乎所用应用那他珠单抗继发PML的患者在接受血浆置换后数日会继发免疫重建综合征，且43%患者MRI显示典型PML罕见的强化病灶。文献报道，2例系统性红斑狼疮患者单独应用利妥昔单抗（rituximab）后诱发PML。依法珠单抗（efalizumab）也有诱发PML的报道。眼肌型重症肌无力（MG）患者罹患非小细胞肺癌经卡铂联合吉西他滨化疗6个周期后发生白细胞减少及PML（Palmieri 2011）。