英文名称 ：prion diseases

朊粒（prion）是一类特殊的传染性蛋白粒子（proteinaceusinfectionparticle），曾称之为朊病毒。朊粒的主要成分是蛋白酶抗性蛋白（proteinaseresistantprotein，PrP），不含核酸，可引起传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies，TSE）。TSE是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，其潜伏期长，致死率达100%。常见的动物TSE有疯牛病、羊瘙痒病。美国学者Prusiner首先提出朊粒是TSE的病原体，并对PrP的生物学特性及其与TSE的关系进行了大量的研究，因此于1997年获诺贝尔生理和医学奖。

朊粒的生物学分类仍未定论，因其无细胞形态曾被命名为朊病毒；由于朊粒的过滤性和增殖十分缓慢，也有慢发病毒之称；但与病毒的概念不符，又称之为非寻常病毒（unconventional virus）。

由朊粒所致的疾病称之为朊粒病（prion diseases）。目前人类认识的有5种朊粒病：库鲁病（Kuru）、克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、新型克雅病（new variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD）、格斯特曼综合征（Gerstmann-Straüssler-Scheinker syndrome，GSS）和致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。牛海绵状脑病（Bovine spongiform encephalopathy，BSE）俗称“疯牛病”，是动物感染朊粒后发生的一种疾病，其与人vCJD的联系使得这一病原体引起广泛的社会关注。

人朊粒病有一些共同的神经病理改变，包括神经元丢失，胶质细胞增生，无炎症反应，神经纤维网内的小血管呈海绵状。现在的理论认为朊粒病与朊粒蛋白（PrP）决定的一种特殊形式的宿主蛋白积聚有关。

1982年美国学者Dr. Stanley Prusiner 构建了“prion”一词来指一种仅有蛋白而似乎缺少核酸的新的感染性病原体。朊粒蛋白（PrP）是这种病原体的关键且是唯一的组分。朊粒的一大特点就是它对许多常用的去污剂有很强的抵抗性。那些作用于核酸并使之失活的措施如水解和酶切，均不能导致朊粒失活。而那些能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法，均可能使朊粒失活。从羊瘙痒症动物脑组织提纯的致病性朊粒蛋白（PrPSc）可以被高压蒸汽灭菌法、化学试剂如氢氧化钠（NaOH）、异硫氰酸胍溶液等灭活。

羊瘙痒症朊粒是研究朊粒病的模型。PrP有两种异构体：PrPC是存在于正常动物脑组织中的一种糖蛋白，PrPSc是它的致病性异构体。真菌中也发现类似PrP的蛋白。PrPC的正常功能尚不清楚。许多研究发现PrPC能够可逆性结合铜离子，提示朊粒蛋白在铜动态平衡中起一定作用。铜本身在胞吞作用和神经传导中发挥作用，PrPC的作用可能是细胞抗氧化的铜超氧化物歧化酶的调节剂，而且在调节细胞凋亡中发挥作用。PrPC主要以α螺旋形式存在；而PrPSc为β螺旋，是PrPC 以一种尚不明确的形式变化而来。PrPSc分子组成淀粉样纤维，在刚果红染色时呈苹果绿色双折射。这种纤维是由与纤维轴垂直的连续β片层组成。PrPSc对蛋白酶消化作用具有抗性，易于聚合成羊瘙痒症相关纤维或朊粒杆，这些特性使它明显区别于PrPC。这种蛋白的疏水性会影响聚合反应，而它的β片层结构则与神经毒性有关。

PrPC生物合成的一个关键步骤是氨基和羧基末端的磷脂酰肌醇糖脂化修饰，这样可以使蛋白嵌合在细胞表面。PrPC可在神经元的等离子膜上被检测到，并集中分布于突触膜上。另外，PrPC也有跨膜区，提示它可穿透细胞质膜分布。膜表面PrPC在酸性囊胞吞作用后被降解，而降解后一些蛋白成分可在细胞表面循环利用。PrPC的分泌形式也存在。体外研究发现糖基化在PrPSc的形成中很重要。当朊粒蛋白以去糖基化形式存在，并且PrPC向PrPSc的转化被糖基化抑制，就提高了跨种系屏障的传染性。

与PrPC不同，PrPSc一般分布于细胞内而不在细胞表面。PrPSc主要分布在胞质液泡内，其次为溶酶体。PrPC向PrPSc的转化发生于穴样内陷样胞膜区。对缺失PrPC或存在异常PrPC异构体的小鼠研究发现，宿主PrPC是朊粒病发生的必要条件。朊粒病是依赖于正常PrPC向PrPSc转化后的特殊朊粒蛋白累积的结果，这种转化不是化学修饰，而是结构改变的结果。有研究者发现了一种能够打开β片层机构的缩氨酸-iPrP13，这种缩氨酸可以降低PrPSc对蛋白酶的抵抗性，推迟实验小鼠感染后症状出现的时间。还有研究推测，另一种尚未明确的宿主因素-特定蛋白X可以结合至PrPC羧基端，与N-端邻近部位相互作用而发生机构变化，从而使PrP向PrPSc转化易于进行。另有研究含特殊PrPC转基因小鼠，其PrPC缺乏糖磷脂胞膜锚。当注射PrPSc后，这些小鼠在大量淀粉样斑产生了异常PrP，但不出现羊瘙痒症症状，无PrPSc 聚积，也达不到野生株小鼠的感染性滴度。由此可见，PrP膜锚在朊粒病发病机制中是必需的。这一研究也强调了PrPSc致淀粉样沉积的神经毒性作用。宿主体内的第一个PrPSc分子从何而来至今仍是个谜，但很可能是它的初态启动了PrPSc的复制。这一过程类似于溶液结晶时单叶晶体发挥的“巢”的作用。有假说认为散发的和医源性朊粒病中PrPSc分子的激活是由于外界因素作用，编码PrP的基因中总可检测到同族形式的变异。这些变异可以松解PrPC的结构，导致同时向PrPSc的转化。

人类编码PrP的基因（PRNP）位于20号染色体的短臂上。PRNP基因变异与家族易感性朊粒病（fCJD，GSS，FFI）之间存在密切关联。目前已发现超过50种不同的变异。一些专家呼吁以对应的基因变异来将朊粒病重新分类，而不是传统分类方法fCJD或GSS，因为各种变异可以在不同的个人或家族产生各异的临床表型。例如，FFI、fCJD和GSS家族中都可存在 D178.变异-第178号密码子天冬酰胺替代天冬氨酸。据报道一个英国爱尔兰家族的成员被诊断出不同的朊粒病，包括CJD、vCJD和GSS。当检测他们的PRNP基因时，尽管他们的临床诊断不一，却都是第117号密码子上缬氨酸替代了丙氨酸。常见变异的表型可受第129号密码子的氨基酸性质影响。PRNP基因的第129密码子是一个多态性密码子；正常人该位点是缬氨酸或蛋氨酸。而PRNP基因是常染色体基因，因此有2个拷贝，人类的该位点就可以表现为纯合子或杂合子。具有D178.变异的患者如果在第129号密码子是缬氨酸纯合子就表现为CJD，如果是蛋氨酸纯合子就倾向于表现为FFI。除了这些基本形式，有时同一变异在同一家族的不同成员的临床表现甚至都不一样。PRNP变异可以影响PrPSc的糖原比例和构成，具有相同遗传变异的患者的PrPSc结构并不完全一样，但与散发的、医源性的vCJD患者的PrPSc却有明显区别。这提示PrPSc变异包括异常结构化和糖基化。

（一）传染源

感染朊粒的人和动物均可成为传染源。

（二）传播途径

1.消化道传播

人和动物都可通过进食含有朊粒的宿主组织或加工物而感染。例如，健康牛吃了含有朊粒的病畜内脏饲料感染疯牛病；人通过进食库鲁病患者的内脏或脑组织感染库鲁病；人因进食疯牛病牛肉而感染新型克雅病。

2.医源性传播

脑外科患者由于使用受克雅病患者污染的手术器械而感染克雅病；器官移植患者因接受克雅病患者的器官感染克雅病；其他还可通过使用受朊粒污染的垂体激素、生长激素或促性腺激素而感染克雅病。

（三）人群易感性

普遍易感，感染朊粒后不能产生保护性抗体。

（四）流行特征

1.库鲁病

是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，也是人朊粒病研究的模型。Kuru曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有一种奇特的习俗，即食用已故亲人的脑组织以示对死者的尊敬。一般认为Kuru正是通过这种食人习俗在人间传播的。19世纪50年代这种习俗被禁止后，Kuru一度销声匿迹；对巴布亚新几内亚的强化监视系统在1996年7月和2004年6月发现了11例新发的Kuru，提示一些病例的潜伏期可长达50余年之久。

2.格斯特曼综合征

是一种少见的人朊粒病，发病率为每年（1~10例）/1亿人。好发年龄集中于中年（平均年龄43~48岁），老年病例也可见报道。

3.致死性家族性失眠症

最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。FFI是一种迅速致死性的疾病，平均病程13个月，多见于中年人（平均35~61岁）。

4.克雅病

是最常见的人朊粒病，包括散发性（sCJD）、家族性（fCJD）、医源性（iCJD）和新型CJD（vCJD）。绝大部分（85%~95%）CJD病例是散发性，其余5%~15%是fCJD，而iCJD病例不足1%。世界范围内散发性CJD发病率为每年1例/1百万人。平均发病年龄是57~62岁，少数年轻或80岁以上病例也见报道。

5.新型克雅病

1996年，因为与牛海绵状脑病（BSE）有关，vCJD的相关报道很快引起全社会对人朊粒病的广泛关注。至2005年4月为止，全球共报道165例vCJD，其中155例来自英联邦，7例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生BSE的国家，其他病例都是出生于已知发生BSE的国家。vCJD的发病率尚无一致的统计结果。

运输到神经系统之前，淋巴组织生发中心内的滤泡树突状细胞是朊粒蛋白的“储存库”。研究提示补体在早期发病机制中起作用。缺乏C3或C1q的小鼠脾脏中PrPSc储量下降，外周注射羊瘙痒症朊粒后出现神经疾病的时间推迟。还有报道缺乏C3、C1q、Bf/C2或补体受体的小鼠对海绵状脑病有部分或完全的保护作用。

一旦出现在宿主体内，PrPSc就沿着轴突运输到神经系统。早期研究发现其主要机制是缓慢的轴索浆运输。然而，晚近的一些研究证实了快速的顺行性轴突运输的同时存在。淋巴网状系统在一些朊粒病的发病机制中起重要作用。小鼠模型研究发现，在淋巴网状组织中的复制时间对于注射获得的朊粒病发病是必需的。

PrPSc具有神经毒性；这种蛋白或其片段在神经元内的积聚导致凋亡和细胞死亡。 例如，体外实验发现包含第106~126氨基酸的PrP片段可介导海马区神经元死亡。这种作用必须有PrPC的参与；不表达PrPC的PrP 106~126片段对小鼠神经元就不具有破坏作用。然而，小鼠星形胶质细胞释放的异常PrP 也可以破坏PrP阴性的神经元，提示这种神经损伤并不是正常神经组织PrP功能丧失或正常与异常形式PrP相互作用的结果。折叠不正确的PrP被以一种逆行形式运输至细胞质降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤。

人朊粒病的主要脑组织病理学特点有：①海绵状改变；②神经元丢失（尤其是皮质Ⅲ~Ⅴ层）而无炎症；③异常朊粒蛋白聚集。

1.库鲁病

病理特征是PrPSc阳性斑块，最常见于小脑。Kuru斑呈单中心圆形伴放射状小刺，过碘酸希夫（PAS）染色阳性。也可观察到神经元丢失和肥大的星形胶质细胞。

2.格斯特曼综合征

基本神经病理改变与其他朊粒病是一致的。除了小脑部位有最高密度的Kuru样斑外，脑组织其他部位也有类似斑块。这些斑块是多中心性的，也有放射状小刺，伴有小神经胶质细胞改变；染色亦显示PrPSc并且PAS阳性。在一些家族中患者脑组织神经纤维交错，成神经纤维网，与阿尔茨海默病的病理改变类似。

3.致死性家族性失眠症

绝大多数朊粒病具有的病理改变——海绵状退行性变很少在FFI患者中检测到。特征性的神经元丢失和神经胶质增生改变主要发生在FFI患者的丘脑部位，也可见于小脑皮质、小脑核及橄榄核。脑组织染色示PrPSc，但其与蛋白含量相关染色强度比其他人朊粒病相比要弱。

4.克雅病

大部分患者的脑组织发生一定的萎缩。但也有些临床病程较长的患者脑组织大体正常。萎缩的脑通常是脑室增大。萎缩包括深灰色结构如尾状核、壳核和丘脑。与阿尔茨海默病不同的是，海马不受影响。小脑也可由于缺乏灰质而见薄层萎缩。

5.新型克雅病

许多神经病理改变使vCJD区别于sCJD。最显著的就是遍布于大脑和小脑PrPSc高密度斑块，基底核和丘脑的较低密度斑块。这些斑块的红色中心含有大量嗜酸性粒细胞，苍白外周是海绵状改变（“亮红”和“簇状”的斑块）。

（一）脑脊液

脑脊液（CSF）常规和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约40%患者CSF蛋白可有轻微升高。一种异常蛋白——14-3-3蛋白已成为sCJD敏感性和特异性均较好的诊断指标。检测CSF14-3-3蛋白是重要的辅助检查，但是阴性结果并不能排除诊断，尤其是在可能fCJD或不典型sCJD患者，而阳性结果偶也可出现在非朊粒病患者。目前能检测该蛋白的机构很少，即使在美国也仅有国家朊粒病监测中心可以检测14-3-3蛋白。

（二）脑电图

脑电图（EEG）可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD患者病程中可出现一种特异性的EEG波形——周期性同步二或三相尖锐复合波。这种波形的特点有：严格的周期性脑电位，长度100~600毫秒，间歇500~2000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异<500毫秒。其他朊粒病的EEG也有异常，但缺乏特异性。

（三）影像学

头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。尽管诊断意义不大，但常规MRI或CT是必需的，因为可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。

（四）组织病理学

尸检或活检脑组织切片观察，可发现空泡、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经元丢失等。

（五）免疫组织化学

通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrPSc的存在，目前被认为是诊断朊粒病的金标准。

（六）分子生物学

从患者外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊粒病。

主要措施为支持治疗。有关金刚烷胺、阿糖腺苷等可以稳定或改善病情的个别报道，尚待进一步证实。已报道阿昔洛韦、干扰素和两性霉素B对人朊粒病无效。

朊粒病的动物模型和细胞培养系统可以为试验新药提供帮助。刚果红、阿霉素、二甲基亚砜、甘油、多烯类抗生素和铜螯合物加青霉胺都在细胞培养或动物模型中显示可以延缓PrPSc沉积和疾病进展，但尚未进入临床试验。氯丙嗪和奎纳克林仅在细胞培养中发现可抑制PrPSc形成，动物模型和临床试验均未显示有效。新近有学者给予朊粒病小鼠服用亮蓝G［Brilliant Blue G （BBG）］，一种P2X7R的拮抗剂，可以减少朊粒蛋白在脑内的沉积，但似乎并不能减缓疾病的进展，提示P2X7R在神经细胞退化中的复杂作用，也给朊粒病的治疗提供了潜在的重要信息。

新药研究方向：对朊粒病发病机制的研究进展为新药研发提供了思路。有潜力的药物作用靶位包括：PrPC向PrPSc的转化过程、PrPSc 结合至PrPC的过程、蛋白X结合位点及运输PrPSc至神经系统的步骤等。

鉴于朊粒病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。常规用于处理患者血液和体液的预防措施均应遵循。物理方法有延长的高压蒸汽灭菌法（121℃，1kg/cm²压力，4.5小时），可有效使用的化学试剂有1mol/L NaOH 浸泡（30分钟，重复3遍）或浓缩的（>3mol/L）异硫氰酸胍溶液均可完全灭活感染因子。必须注意的是：不充分的高压蒸汽灭菌法似乎可以诱导热抵抗性的朊粒亚种，不锈钢仪器即使在10%甲醛溶液处理后仍可保留传染性。用十二烷基硫酸钠（SDS）、蛋白激酶K、链霉蛋白酶组合的灭活方法的研究已取得一些成功。高频气体等离子技术已成功用于手术器械消毒。含有效氯0.0165次氯酸钠溶液处理2小时，BSE脑组织丧失传染性。朊粒病患者或任何退行性神经系统疾病患者的器官和组织不得用于器官移植。医务人员，尤其是那些治疗、护理朊粒病或怀疑有朊粒病患者的医护人员应该保持皮肤不破损，并严格遵守安全程序，减少该病的传播。

对从有BSE的国家进口活牛或牛肉及其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏如脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛。生产生物制品需用牛组织作为原料时，应考虑和了解生产这些材料的国家疯牛病流行情况。

此外，应对遗传性朊粒病家族进行监测，给予遗传咨询和产前DNA筛查。