新型隐球菌病（cryptococcosis neoformans）是由新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）引起的一种深部真菌病，可累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官和部位。在高效抗反转录病毒（highly active antiretroviral therapy，HAART） 治疗之前，5%~10%的艾滋病患者并发新型隐球菌病，高危指标为CD4细胞少于0.05×10⁹/L，其临床特点为急性起病，容易播散至多个器官，病情进行性恶化。隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型，其临床特点为慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑脊液的压力明显升高，呈浆液性改变。肺新型隐球菌病是另一个常见临床类型，其临床特点为慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。

新型隐球菌是隐球菌属（Cryptococcus）的一个种，隐球菌属至少有38个种，包括浅白隐球菌（Cryptococcus albidus）和罗伦特隐球菌（Cryptococcus laurentii）等几个种，在免疫功能低下的患者中也可引起隐球菌病。新型隐球菌的形态在病变组织内呈圆形或卵圆形，直径为5~10μm，外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜（capsule），为主要的毒力因子。新型隐球菌以芽生方式进行繁殖，它有两个变种：新型变种（variety neoformans）与盖特变种（variety Gattii）。根据荚膜多糖抗原特异性的差异可分为A、B、C、D和AD五种血清型，A型最常见。血清型A、D和AD属于新型隐球菌新型变种，血清型B和C属于新型隐球菌盖特变种。在实验室中，用葡萄糖蛋白胨琼脂37℃培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落，新型隐球菌盖特变种生长较为缓慢，而非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。也可根据刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝（canavanine-glycine-bromthymol blue，CGB）琼脂的颜色反应对变种进行分类。

（一）传染源

从鸽粪、水果和土壤中可分离出新型隐球菌，也可从健康人的皮肤、黏膜和粪便中分离出来。由于新型隐球菌在44℃停止生长，鸟类的正常体温为42℃，阻止新型隐球菌不向肠道外侵袭，所以，鸟类并不发病。与其他鸟类的生活习性不同，鸽子保留废弃物在鸽巢中，有利于新型隐球菌的繁殖，使鸽粪中新型隐球菌的密度可高达5×10⁷/g。

（二）传播途径

环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。人体通常是通过吸入环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而发生感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。

（三）人群易感性

一些正常人体内存在新型隐球菌感染，有严重基础疾病或免疫功能异常者如糖尿病、肾功能衰竭、肝硬化、恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期、大量地使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等易感染和发病。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加。艾滋病患者继发隐球菌病的发病率，在美国为5%~10%，在接受高效抗反转录病毒治疗后发病率已明显下降；在非洲和其他发展中国家可高达30%。

（四）流行特征

新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例大约为3∶1，没有明显的种族和职业发病倾向。

新型隐球菌病的免疫发病机制仍未阐明，一般认为，吸入气溶胶化的新型隐球菌孢子之后，多数感染从无症状的肺部定位开始。这一时期宿主的防御功能由补体和包括γ-干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-8和白细胞介素-12等致炎症细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用；此外，自然杀伤细胞、CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌；其中，以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分；最终，T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素；使新型隐球菌被局限于肺，不发生活动性病变，最后呈自限经过。

新型隐球菌荚膜多糖为主要的毒力因子，加上荚膜甘露糖蛋白等可溶性成分、黑色素和甘露醇等其他毒力因子，具有免疫抑制作用，包括抑制吞噬细胞作用，限制氮氧化物的产生和干扰抗原的呈递加工。在免疫防御功能不全的个体，可引起肺部出现侵袭病灶，或者经血行播散至肺外其他器官。由于正常人脑脊液中缺乏补体，可溶性抗隐球菌因子（在血清中则存在）以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质，通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。

在艾滋病患者中，T细胞免疫功能缺陷，对新型隐球菌尤为易感。

中枢神经系统新型隐球菌病，常表现为脑膜炎，脑膜增厚，以颅底最为明显，蛛网膜下腔充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。

肺新型隐球菌病，表现为自限性感染的病灶，直径多在1.5cm以内；表现为活动性感染病灶时，直径多在1.5~7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。

皮肤新型隐球菌病，多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，溃疡的炎症反应较轻，周围的淋巴结不肿大。

骨骼新型隐球菌病，可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。

（一）常规实验室检查

白细胞计数和分类，红细胞和血红蛋白以及血小板计数一般在正常范围；部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血。血沉可正常或轻度增加。病变不累及泌尿系统时，尿常规也无异常。艾滋病患者白细胞计数降低，不同程度的贫血，T淋巴细胞绝对计数降低，CD4⁺T淋巴细胞计数也下降，CD4⁺/CD8⁺小于1。

（二）脑脊液检查

大多数中枢神经系统新型隐球菌病患者的脑脊液压力明显升高，病情严重的患者可高达600mmH₂O（5.4kPa）以上；在腰椎穿刺之前，用20%甘露醇250ml、快速静脉滴注、可降低脑疝发生的危险性。外观澄清或稍为混浊；细胞数一般在（40~400）×10⁶/L之间，以淋巴细胞为主，但在疾病早期也可呈现中性粒细胞为主；个别患者在症状明显期偶尔大于500×10⁶/L。蛋白质水平轻至中度升高；葡萄糖和氯化物水平下降。

（三）病原学检查

从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本分离到新型隐球菌是诊断的最好方法，用墨汁涂片直接镜检，可发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜；或者用黏蛋白胭脂红染色酵母样菌的荚膜呈深玫瑰红色时，强烈提示新型隐球菌病。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂可用来培养新型隐球菌，培养2~3天可见到菌落。若连续培养6周仍没有菌落出现才能认为培养阴性。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外，还可从病理活检中找到病原学诊断的依据。

除了痰液和支气管分泌物中分离到新型隐球菌外，凡从人体的各种组织活检标本，尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，提示有侵袭性感染。从痰液中分离到新型隐球菌，可能提示侵袭性肺新型隐球菌病，也可能提示处于共生状态。血清新型隐球菌荚膜抗原阳性，或者有浸润性或结节性肺部病变存在支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断。

（四）血清学检查

与多数真菌病的血清学试验缺乏特异性和敏感性不同，针对新型隐球菌荚膜多糖抗原的乳胶隐球菌凝集试验（latex cryptococcal agglutination test，LCAT）和酶联免疫吸附测定（enzyme-link immunosorbent assay，ELISA）有较高的特异性和敏感性，中枢神经系统新型隐球菌病，隐球菌抗原在脑脊液中的阳性率几乎达100%，血清为75%左右；而且，抗原的滴度与感染的严重性平行，还可以作为疗效的观察指标。艾滋病患者中枢神经系统新型隐球菌病的脑脊液，隐球菌抗原的滴度经常大于1∶1000，血清的阳性率大于90%，可以作为艾滋病患者是否并发中枢神经系统隐球菌病的筛查工具。值得注意的是中枢神经系统以外的新型隐球菌病，隐球菌抗原的阳性率仅有25%~50%。

（五）分子生物学检测

PCR方法检测新型隐球菌有很高的特异性和敏感性，可以区别变种，可以用于感染早期的诊断，可以不受治疗的影响。可用于痰液、支气管或肺泡灌洗液、经支气管吸出物的检测。

（六）影像学检查

肺新型隐球菌病患者的X线检查，可发现单个或多个结节性阴影；也可表现斑点状肺炎，浸润性肺结核样阴影或空洞形成；如果出现血行播散时，出现粟粒性肺结核样的影像；一般不出现纤维性变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。中枢神经系统新型隐球菌病患者的X线断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）检查，有助于了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。骨骼新型隐球菌病患者的X线照片、CT或MRI检查可显示溶骨病变的部位和范围。

新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同。然而，所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。

（一）非艾滋病患者新型隐球菌病的治疗

1.中枢神经系统新型隐球菌病

所有患者均需要治疗。目前，仍推荐两性霉素B（amphotericin B）或脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B）或两性霉素B脂质复合体（amphotericin B lipid complex）或两性霉素B胶态分散体 （amphotericin B colloidal dispersion）与氟胞嘧啶（fluorocytosine，5-FC）联合用药为首选，尤其适用于中型、重型的患者，以及出现昏迷、失明、脑神经麻痹和脑积水等并发症的患者。无论使用什么治疗方案，仍然有5%~25%的病死率。非艾滋病患者与艾滋病患者的中枢神经系统新型隐球菌病的疗效明显不同。

（1）两性霉素B与氟胞嘧啶联合用药：

1）使用方法：

两性霉素B，用5%葡萄糖注射液500ml稀释，第一天剂量为0.5~1mg，避光缓慢静脉滴注至少6小时；以后每天增加剂量3~5mg，到达治疗浓度每天0.5~1mg/kg，最高剂量不超过每天1mg/kg。氟胞嘧啶，每天50~100mg/kg，分3~4次，口服；或者，1%氟胞嘧啶注射液，每天50~100mg/kg，分1~2次，静脉滴注。

2）疗程：

根据国外多中心随机的临床试验推荐，两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗中枢神经系统新型隐球菌病疗程为两性霉素B和氟胞嘧啶联合应用6周，以后再单用两性霉素B 10周。除此之外，在临床上下列几种指标也可作为参考：治疗疗程使用至：①新型隐球菌的涂片和培养阴性，再加上脑脊液常规以及生化常规中的葡萄糖和氯化物的水平恢复正常，两性霉素B的总量一般在3~5g之间；②或者新型隐球菌涂片和培养阴性后再使用两性霉素B 1~2g；③或者有条件时，检测脑脊液和血清中隐球菌抗原的滴度，滴度下降4倍以上；隐球菌抗原的滴度在治疗过程下降缓慢，只需每3~4周检测一次。

两性霉素B的使用总量在不同患者存在一定差别，多数患者使用总量3~5g可以治愈并且不再复发；但是，也有总量超过10g脑脊液新型隐球菌的涂片和培养仍然阳性。对不同患者需要两性霉素B的总量，暂时没有找到可靠的预测指标。

3）不良反应与对策：

两性霉素B的不良反应包括寒战、发热、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、静脉炎、低血钾、肾功能损害、贫血和肝功能损害等。减轻不良反应方法有：在静脉滴注两性霉素之前，阿司匹林（aspirin），0.3g，或萘普生（naprosyn），0.25g，口服；可减轻寒战、发热反应。在两性霉素B的输液中加入肝素（heparin），10mg（1250U），能减轻静脉炎。经常监测血钾的水平，通过口服10%氯化钾和（或）静脉滴注浓度为3‰氯化钾，补钾量可达4~8g/d，维持血钾在正常水平。当血液中尿素氮的浓度大于10mmol/L时，需要把两性霉素B减量或暂停，让肾功能恢复。谷丙转氨酶升高时，可给予护肝、降酶药物。贫血可酌情给予输血。

氟胞嘧啶的不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐和腹泻等胃肠反应，以及骨髓抑制、肝损害和皮疹等。有条件时应监测氟胞嘧啶的血清浓度，维持在50~100mg/L的范围。氟胞嘧啶注射液的价格较高，但有胃肠反应轻微，疗效确实等优点，适用于症状明显期。

从近几年临床应用的报道来看，两性霉素B的脂质制剂至少与两性霉素B一样疗效，可用于原先有肾功能异常的患者，但是，价格昂贵。目前，美国食品和药品管理局（U.S. Food and Drug Administration）已批准脂质体两性霉素B（LFAmB）用于隐球菌病的治疗。

目前，鞘内注射两性霉素B已经较少使用，通常仅用于静脉使用高剂量和长疗程的两性霉素B仍然无效的难治性患者或者复发患者，还有存在严重肾功能不全等严重基础疾病不适宜全身用药的患者。两性霉素B，首次剂量0.05mg，加上地塞米松（dexamethasone）2mg，注入时用脑脊液反复稀释，缓慢注射；以后逐渐增加剂量至每次0.2~0.5mg，每2~3天进行一次，鞘内注射两性霉素B的总剂量在15mg为宜。鞘内注射液体的体积不得超过所引流用于作脑脊液检查的体积。虽然，两性霉素B鞘内注射有使药物直接作用于病灶的优点，但是，可出现蛛网膜炎、听力下降和医源性蛛网膜下腔出血等不良反应，增加合并化脓性细菌颅内感染的风险。

（2）其他病原治疗的药物：

三唑类抗真菌药氟康唑（fluconazole），200~400mg/d，静脉滴注，脑脊液培养阴性后仍需要继续用药10~12周，可以使一部分患者治愈。另一部分患者单用氟康唑治疗可控制危重症状，但是，疗程超过4个月仍然不能使脑脊液中的新型隐球菌阴转。

氟康唑治疗中枢神经系统新型隐球菌病的疗效明显优于伊曲康唑（itraconazole）。

（3）两性霉素B与氟康唑交替治疗的探讨：

两性霉素B和新型隐球菌胞浆膜上的麦角甾醇结合改变膜的通透性，使细胞成分外漏起杀菌作用。但是，不良反应明显，需要用药2周左右才达到治疗浓度。氟康唑通过抑制麦角甾醇的生物合成起抑菌作用，具有良好的水溶性、蛋白结合率低、容易通过血-脑脊液屏障（脑脊液浓度为血浓度的60%~80%）、可以静脉给药、不良反应轻微以及开始治疗就能到达抑菌浓度等优点。根据上述两种抗真菌药物作用位点相同的药理特点，认为两性霉素B与氟康唑联合用药不能产生协同或累加作用。然而，有交替用药的尝试经验：对于有颅内压增高危象或脑疝前兆表现的患者利用氟康唑开始治疗就能达到抑菌浓度的优点，先使用氟康唑加氟胞嘧啶控制危重症状，症状缓解后改用两性霉素B维持治疗至脑脊液中新型隐球菌完全消失，临床上有成功的案例。也有案例先用两性霉素B加氟胞嘧啶治疗，危重症状缓解后，由于肾功能不全等基础疾病治疗过程出现严重不良反应；或者两性霉素B总量超过7g，脑脊液中新型隐球菌仍未能转阴，改为氟康唑维持治疗，直至痊愈。

（4）对症治疗：

由于两性霉素B需要在开始用药后的10~14天才能达到治疗浓度，这段时间内患者可能因颅内压的继续升高发生脑疝而危及生命，降低颅内压的对症治疗在中枢神经系统新型隐球菌病病原治疗初期发挥关键的作用。常用降低颅内压的方法有：20%甘露醇（mannitol），每次1~2g/kg，在30~60分钟内快速静脉滴注，按照颅内压的升高程度决定每天的脱水次数，严重时每天可使用4~6次。还可加用50%葡萄糖60ml快速静脉滴注，与甘露醇交替。危急时可在甘露醇中加入呋塞米（lasix，速尿）20~40mg，加强脱水效果。甘露醇长期大剂量使用可能有肾小管损害或血尿等不良反应，要记录24小时出入量，经常监测血清钾、钠、氯以及二氧化碳结合力的水平，维持水、电解质和酸碱平衡。

（5）外科治疗：

在病原治疗的过程中，由于左右脑室到第三脑室的左右室间孔，第三脑室到第四脑室的中脑导水管，以及第四脑室到蛛网膜下腔的正中孔和两个侧孔，孔径狭小，容易被炎症渗出物所堵塞。当影像学上提示脑积水并伴有反应迟钝或昏迷的患者，在脱水降低颅内压治疗效果不明显时，应施行脑室腹腔内引流术。

（6）随访：

中枢神经系统新型隐球菌病临床缓解出院后，应争取每3~6个月复查脑脊液一次，持续2年，以便及早发现复发。

2.肺新型隐球菌病

由于在一些免疫防御功能“正常”的肺新型隐球菌病个体，不用抗真菌治疗能够自愈，所以，在这些“正常”的个体中，有下列几种情况可以不需抗真菌治疗：①没有肺外感染的证据；②脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物培养不到新型隐球菌；③在脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原；④肺部病灶较小、稳定或处于消退之中；对这些个体每2~3个月随访一次，至少一年，根据病灶的变化决定是否进行抗真菌治疗。相反，有存在其他免疫抑制因素的患者，或肺部病灶呈侵袭性发展患者以及艾滋病患者肺新型隐球菌病均需要进行抗真菌治疗。目前，还没有公认的治疗方案，可以选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，两性霉素B的总量为1~2g。或者氟康唑，400mg/d，疗程为6~12个月。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病。治疗应进行至临床症状和肺部影像学病灶消失，以及病原学检查阴性。出现广泛的肺叶实变和大块状病变时，应进行手术切除并辅予抗真菌治疗。

3.其他部位的新型隐球菌病

（1）皮肤、黏膜新型隐球菌病：

可单用两性霉素B或合并氟胞嘧啶进行治疗。三唑类抗真菌药在皮肤、黏膜分布良好，不良反应轻微，虽然是抑菌剂，也足以治愈皮肤、黏膜的新型隐球菌病。氟康唑，150~400mg，口服，每天1次；或者伊曲康唑，200mg，口服，每天2次。

（2）骨骼新型隐球菌病：

除了用两性霉素B进行治疗外，还需要进行外科清创术。三唑类抗真菌药物在治疗骨骼新型隐球菌病的疗效还需进一步评价。

（二）艾滋病患者新型隐球菌病的治疗

由于艾滋病患者继发新型隐球菌病有高度的难治性，如果停止治疗，复发率高达50%，需要在强有力的初始治疗之后长期维持治疗。

1.初始治疗

初始治疗分为两个阶段，诱导治疗阶段：两性霉素B，每天0.7mg/kg，氟胞嘧啶，每天100mg/kg，2周；巩固治疗阶段：氟康唑，400mg/d，大约8周。这种方案氟胞嘧啶仅使用2周，毒性降低，患者有较好的耐受性；与两性霉素B联合使脑脊液新型隐球菌阴转率增加。

2.维持治疗

一旦初始治疗使脑脊液新型隐球菌培养从阳性转为阴性，可以进入维持治疗，氟康唑，200mg/d，口服，多数患者耐受良好，维持治疗必须终生进行。但是，如果艾滋病患者进行高效抗反转录病毒治疗疗效显著时，可停用氟康唑的终身维持治疗。

本病为高度散发，且大多数新型隐球菌病患者不能准确地确定感染的来源，试图控制传染源是非常困难的。有可能的情况下，控制城区养鸽，减少鸽粪污染，可能有利于降低新型隐球菌病的发病率。氟康唑和伊曲康唑等口服抗真菌药物疗效确实并且安全性良好，当艾滋病患者CD4⁺T细胞计数<200×10⁶/L时，使用氟康唑200mg/d，口服，能有效地减少全身性真菌感染的发病率，然而，在进展性艾滋病患者中用氟康唑预防新型隐球菌病仍未列为常规。到目前为止，对本病还没有疫苗。

1.Kauffman CA. In：Cecil Textbook of Medicine. 22th ed.Philadelphia：Saunders An Imprint Elsevier，2004.

2.杨绍基，任红. 传染病学. 北京：人民卫生出版社，2008.