英文名称 ：hemorrhagic fever with renal syndrome

中文别名 ：流行性出血热

肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），又称流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever）是由汉坦病毒属（Hanta-viruses）的各型病毒引起的，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病。本病的主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害，临床上以发热、低血压休克、充血出血和肾损害为主要表现。典型病例病程呈五期经过。广泛流行于亚欧等国，我国为高发区。

汉坦病毒属布尼亚病毒科（Bunyaviridae），为负性单链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。直径78~210nm，平均120nm。其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S，其中S基因编码核衣壳蛋白，M基因编码膜蛋白，可分为G1和G2，L基因编码聚合酶。核衣壳蛋白是病毒主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段，G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。

汉坦病毒的核衣壳蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核衣壳蛋白抗体出现最早，在病程第2~3天即能检出，有助于早期诊断。一般认为核衣壳蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，前者能诱导宿主产生具有保护作用的中和抗体（膜蛋白具有血凝活性，可产生），后者可引起低pH依赖性细胞融合，对病毒颗粒吸附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱衣壳进入胞质可能起重要作用。

由于抗原结构的不同，汉坦病毒至少有20个以上血清型。不同鼠类携带不同血清型，临床表现轻重程度也不一致。其中Ⅰ型汉坦病毒（Hantaan virus，HTNV）、Ⅱ型汉城病毒（Seoul virus，SEOV）、Ⅲ型普马拉病毒（Puumala virus，PUUV）和Ⅳ型希望山病毒（Prospect hill virus，PHV）是经世界卫生组织（WHO）认定的。其余包括多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒（Dobrava-belgrade virus，DOBV）、泰国病毒（Thai virus，TV）、索托帕拉雅病毒（Thottapalayam virus，TPMV）、辛诺柏病毒（Sin nombre virus，SNV）、纽约病毒（New York virus，NYV），长沼病毒（Bayou virus，BAYV）、黑渠港病毒（Black creek canal virus，BCCNK）、安第斯病毒（Andes virus，ANV）和图拉病毒（Tula virus，TULV）等。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型和多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒能引起人类肾综合征出血热。在我国流行的主要是Ⅰ型和Ⅱ型病毒。近年来在我国还发现了Ⅲ型普马拉病毒。而辛诺柏病毒等主要引起以呼吸窘迫和呼吸衰竭为主要表现的汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。由于病毒型别不同，引起人类疾病的临床症状轻重有所不同，其中Ⅰ型较重，Ⅱ型次之，Ⅲ型多为轻型，多布拉伐-贝尔格莱德病毒类似Ⅰ型。

汉坦病毒对乙醚、氯仿、去氧胆酸盐敏感，不耐热和不耐酸，高于37℃及pH 5.0以下易被灭活，56.30分钟或100.1分钟可被灭活。对紫外线、酒精和碘酒等消毒剂敏感。

（一）传染源

据国内外不完全统计，有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒，我国发现53种动物携带本病毒，主要宿主动物是啮齿类，其他动物包括猫、猪、犬和兔等。在我国以黑线姬鼠（apodemus agrarius）、褐家鼠（mus norvegicus）为主要宿主动物和传染源。林区则以大林姬鼠（apodemus sylvaticus）为主。由于肾综合征出血热患者早期的血液和尿液中携带病毒，虽然有接触后发病的个别病例报告，但人不是主要传染源。

（二）传播途径

1.呼吸道传播

鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成气溶胶（aerosol）能通过呼吸道而感染人体。

2.消化道传播

进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物可经口腔或胃肠道黏膜感染。

3.接触传播

被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后亦可导致感染。

4.垂直传播

孕妇感染本病后病毒可以经胎盘感染胎儿，曾从感染肾综合征出血热孕妇的流产儿脏器中分离到汉坦病毒。

5.虫媒传播

尽管我国从恙螨和柏次禽刺螨中分离到汉坦病毒，但其传播作用尚有待进一步证实。

（三）易感性

人普遍易感，在流行区隐性感染率可达3.5%~4.3%。

（四）流行特征

1.地区性

主要分布在亚洲，其次为欧洲和非洲，美洲病例较少。我国疫情最重，除青海和新疆外，均有病例报告。目前我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区则不断增加。

2.季节性和周期性

虽本病四季均能发病，但有较明显的高峰季节，其中姬鼠传播者以11~1月份为高峰，5~7月为小高峰。家鼠传播者以3~5月为高峰。林区姬鼠传播者以夏季为流行高峰。本病非高峰季节发病较过去明显增多，并呈现出老疫区轻患者较多，新疫区重患者较多的特点。

本病发病率有一定周期性波动，以姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年有一次较大流行，以家鼠、黄鼠为传染源的疫区周期性尚不明确。实验用老鼠也有感染实验人员的疫情发生，不受季节的影响。

3.人群分布

以男性青壮年农民和工人发病较高，其他人群亦可发病。不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关。

肾综合征出血热的发病机制至今仍未完全阐明，汉坦病毒进入人体后随血液到达全身，通过位于血小板、内皮细胞和巨噬细胞表面的β₃整合素介导进入血管内皮细胞内以及骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织，进一步增殖后再释放入血引起病毒血症。一方面病毒能直接破坏感染细胞功能和结构，另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，导致机体组织损伤。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。

1.病毒直接作用

临床上患者均有病毒血症期，且有相应的中毒症状，不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重不同；在肾综合征出血热患者几乎所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中，而且有抗原分布的细胞往往发生病变；体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染汉坦病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害。

2.免疫损伤作用

（1）免疫复合物引起的损伤（Ⅲ型变态反应）

本病患者早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。近年来发现用免疫组化方法证明患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，同时有补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的主要原因。

（2）其他免疫反应

1）变态反应

汉坦病毒侵入人体后可引起机体一系列免疫应答。①本病早期特异性IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在Ⅰ型变态反应；②患者血小板存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关；③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位尚有待进一步研究。

2）细胞免疫反应

多数报告肾综合征出血热患者急性期外周血CD8^＋细胞明显升高，CD4/ CD8比值下降或倒置，抑制性T细胞（T_s）功能低下，细胞毒T淋巴细胞（CTL）明显升高，且重型患者比轻、中型显著增加，CTL的功能为分泌细胞毒素诱导细胞凋亡以及直接杀死表面具有抗原的靶细胞导致靶细胞的损伤，说明CTL在灭活病毒的同时，也大量损伤了感染汉坦病毒的靶细胞。Araki等曾报道，在啮齿类宿主，持续病毒感染与缺乏病毒特异性CD8^＋T细胞有密切关系。在患者的肾脏尸检标本中发现有大量CD8^＋CTL的积聚。

3）各种细胞因子和介质的作用

汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，引起临床症状和组织损害。如白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）能引起发热，一定量的TNF和γ干扰素是血管渗透性升高的重要因素，能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素、血栓素β₂、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。

本病病理变化以小血管和肾脏病变最明显，其次为心、肝、脑等脏器。基本病变是小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）内皮细胞肿胀，变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解，管腔内可有微血栓形成。肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血，肾皮质苍白，肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检肾小球充血，基底膜增厚，肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞，肾间质炎性反应较轻，主要为淋巴细胞和单核细胞浸润。心脏病变：右心房有特征性的内膜下大片状出血，心肌纤维有不同程度的变性，坏死，部分可断裂。脑垂体前叶显著充血、出血和凝固性坏死、后叶无明显变化。肾上腺皮质和髓质充血、出血，可见皮质坏死以及微血栓。腹膜后胶胨样水肿是本病的特征，乃毛细血管静脉端压力升高和血管通透性增加，大量血浆渗漏所致，纵隔亦可出现。肝肿大，可出现肝细胞变性、灶性坏死和融合坏死灶。脾肿大，脾髓质充血、细胞增生、脾小体受压萎缩。脑实质水肿和出血，神经细胞变性，胶质细胞增生。

1.休克

本病病程的3~7天常出现的低血压休克称为原发性休克，少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克发生的原因主要是由于病毒及免疫反应广泛损伤全身小血管与毛细血管，加上血管活性物质的作用，导致血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗使血容量下降。此外，由于血浆外渗使血液浓缩，血液黏稠度升高，促进DIC的发生，导致血液循环淤滞，血流受阻，因而使有效循环血量进一步降低。继发性休克的原因主要是大出血，继发感染和多尿期水与电解质补充不足，导致有效循环血量不足。

2.出血

血管壁的损伤、血小板减少和功能异常，肝素类物质增加和DIC导致的凝血机制异常原因。

3.急性肾衰

其原因包括肾血流障碍；肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤；肾间质水肿和出血；肾小球微血栓形成和缺血性坏死；肾素、血管紧张素Ⅱ的激活；肾小管管腔被蛋白、管型等阻塞。

1.血常规

病程1~2天白细胞计数多属正常，第三病日后逐渐升高，可达（15~30）×10⁹/L，少数重型患者可达（50~100）×10⁹/L，早期中性粒细胞增多，核左移，有中毒颗粒，重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4~5病日后，淋巴细胞增多，并出现较多的异型淋巴细胞。由于血浆外渗，血液浓缩，所以从发热后期开始至低血压休克期，血红蛋白和红细胞数均升高，血小板从第2病日起开始减少，并可见异型血小板。

2.尿常规

病程第2天可出现尿蛋白，第4~6病日尿蛋白常达+++~++++，突然出现大量尿蛋白对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮细胞相混合的凝聚物。镜检可见红细胞、白细胞和管型，此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是汉坦病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合，这些融合细胞中能检出汉坦病毒抗原。

3.血液生化检查

BUN及肌酐在低血压休克期、少数患者在发热后期开始升高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。 发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则增高。血钾在少尿期升高，但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。肝功能检查可见转氨酶升高、胆红素升高。

4.凝血功能检查

发热期开始血小板减少，其黏附、凝聚和释放功能降低，若出现DIC，血小板常减少至50×10⁹/L以下，DIC的高凝期出现凝血时间缩短，消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长，进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物（FDP）升高。

5.免疫学检查

（1）特异性抗体检测

在第2病日即能检出特异性IgM抗体，1∶20为阳性。IgG抗体1∶40为阳性，1周后滴度上升4倍或以上有诊断价值。

（2）特异性抗原检测

常用免疫荧光法或ELISA法，胶体金法则更为敏感。早期患者的血清及周围血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和尿沉渣细胞均可检出汉坦病毒抗原。

6.分子生物学方法

应用巢式RT-PCR方法可以检出汉坦病毒的RNA，敏感性较高，具有诊断价值。

7.病毒分离

将发热期患者的血清、血细胞和尿液等接种Vero-E6细胞或A549细胞中可分离汉坦病毒。

8.其他检查

心电图可出现窦性心动过缓、传导阻滞等心律失常和心肌受损表现，此外高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波等。部分患者眼压增高，若明显增高者常为重症。脑水肿患者可见视乳头水肿。胸部X线约30%患者有肺水肿表现，约20%患者出现胸腔积液和胸膜反应。

本病治疗以综合疗法为主，早期应用抗病毒治疗，中晚期则针对病理生理进行对症治疗。“三早一就”仍然是本病治疗原则，即早发现、早期休息、早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防治休克、肾功能衰竭和出血。

（一）发热期

治疗原则：抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状和预防DIC。

1.抗病毒

发热期患者，成人可应用利巴韦林1g/d加入10%葡萄糖液500ml中静滴，持续3~5天，能抑制病毒，减轻病情和缩短病程。

2.减轻外渗

应早期卧床休息，为降低血管通透性可给予路丁、维生素C等，每天输注平衡盐溶液或葡萄糖盐水1000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。

3.改善中毒症状

高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量，中毒症状重者可给予地塞米松5~10mg静滴，呕吐频繁者给予甲氧氯普胺（灭吐灵）10mg肌内注射。

4.预防DIC

适当给予低分子右旋糖酐或丹参注射液静脉滴注，以降低血液黏滞性。高热、中毒症状和渗出征严重者，应定期检查凝血时间，处于高凝状态时可给予小剂量肝素抗凝，一般用量0.5~1ml/kg体重，6~12小时1次缓慢静脉注射。

（二）低血压休克期

治疗原则：积极补充血容量、注意纠正酸中毒和改善微循环。

1.补充血容量

宜早期、快速和适量，争取4小时内血压稳定。液体应晶胶结合，以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐液所含电解质、酸碱度和渗透压与人体细胞外液相似。临床上对休克较重患者，常用双渗平衡盐液（即每升各种电解质含量加一倍）能达到快速补充血容量的目的。这是由于输入高渗液体后能使外渗于组织的体液回流血管内达到快速扩容作用。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和白蛋白。10%低分子右旋糖酐每天输入量不宜超过1000ml，否则易引起出血。由于本期存在血液浓缩，因而不宜应用全血。补充血容量期间应密切观察血压变化，血压正常后输液仍需维持24小时以上。

2.纠正酸中毒

主要用5%碳酸氢钠溶液，可根据二氧化碳结合力结果分次补充或每次60~100ml，根据病情每天给予1~4次，5%碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，既能纠酸亦有扩容作用。

3.血管活性药和肾上腺糖皮质激素的应用

经补液、纠酸后，血红蛋白已恢复正常，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物如多巴胺100~200mg/L静脉滴注。山莨菪碱（654-2）具有扩张微血管、解除血管痉挛，可酌情应用。也可同时用地塞米松10~20mg静脉滴注。

（三）少尿期

治疗原则为“稳、促、导、透”，即稳定机体内环境、促进利尿、导泻和透析治疗。

1.稳定内环境

由于部分患者少尿期与休克期重叠，因此少尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，若尿比重>1.20，尿钠<40mmol/L，尿尿素氮与血尿素氮之比>10∶1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500~1000ml，并观察尿量是否增加，亦可用20%甘露醇100~125ml静脉注射，观察3小时，若尿量不超过100ml，则为肾实质损害所致少尿，此时宜严格控制输入量。每天补液量为前一天尿量和呕吐量再加500~700ml。纠正酸中毒应根据CO₂CP检测结果，用5%碳酸氢钠溶液纠正。减少蛋白分解，控制氮质血症，可给予高碳水化合物、高维生素和低蛋白饮食，不能进食者每天输入葡萄糖200~300g。必要时可加入适量胰岛素。

2.促进利尿

本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，因此少尿初期可应用20%甘露醇125ml静脉注射，以减轻肾间质水肿，用后若利尿效果明显者可重复应用1次，若效果不明显，应停止应用。 常用利尿药物为呋塞米（速尿），可从小量开始，逐步加大剂量至每次100~ 300mg，静脉注射。效果不明显时尚可适当加大剂量，4~6小时重复一次。亦可应用血管扩张剂如酚妥拉明10mg或山莨菪碱10~20mg静脉滴注，每天2~3次。

3.透析疗法

可应用血液透析或腹膜透析。透析疗法的适应证：少尿持续4天以上或无尿24小时以上，或出现下列情况者：①明显氮质血症，血BUN>28.56mmol/L，有严重尿毒症表现者；②高分解状态，每天BUN升高>7.14mmol/L；③血钾>6mmol/L，EKG有高耸T波的高钾表现；④高血容量综合征。由于本病水肿主要由于血管损伤，血浆外渗所致，与慢性肾炎肾功能不全所致水肿机制不同。若在透析治疗中进行超滤，应注意超滤总量与超滤速度不宜过大过快，以免在透析过程中发生低血压。

4.导泻和放血疗法

为预防高血容量综合征和高血钾，可以进行导泻。但必须是无消化道出血者。常用甘露醇25g，亦可用50%硫酸镁40ml或大黄10~30g煎水，每天2~3次口服。放血疗法已罕见应用，只有在严重的高血容量综合征危及患者生命，如心衰、明显肺水肿时，且又缺乏其他措施的情况下应用，一般每次放血300~400ml。

（四）多尿期

治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期，多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。

1.维持水与电解质平衡

给予半流质和含钾食物，水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射。

2.防治继发感染

由于免疫功能下降，易发生呼吸道和泌尿系感染，若发生感染应及时诊断和治疗，忌用对肾脏有毒性作用的抗生素。

（五）恢复期

治疗原则为补充营养，逐步恢复工作，出院后应休息1~2个月，定期复查肾功能，血压和垂体功能，如有异常应及时治疗。

（六）并发症治疗

1.消化道出血

应注意病因治疗，如为DIC消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板。如为DIC纤溶亢进期，可应用6-氨基己酸或对羧基苄氨静脉滴注。肝素类物质增高所致出血，则用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射。

2.中枢神经系统并发症

出现抽搐时应用地西泮（diazepam）或戊巴比妥钠静脉注射，脑水肿或颅内出血所致颅内高压应用甘露醇静脉注射。

3.ARDS

可应用大剂量肾上腺皮质激素地塞米松20~30mg每8小时1次静脉注射，此外应限制入水量和进行高频通气，或用呼吸机进行人工终末正压呼吸。

4.心衰肺水肿

应控制输液或停止输液，并用强心药毛花苷C、镇静药地西泮及扩张血管和利尿药物，还可进行导泻或透析治疗。

5.自发性肾破裂

进行手术缝合。

1.疫情监测

由于新疫区不断扩大，因此应做好鼠密度、鼠带病毒率、易感人群监测工作。

2.防鼠灭鼠

应用药物、机械等方法灭鼠，一般认为灭鼠后Ⅱ型病毒的发病率能较好地控制和下降。

3.作好食品卫生和个人卫生

防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物，动物实验时要防止被实验鼠咬伤。

4.疫苗注射

目前我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗（Ⅰ型），金地鼠肾细胞灭活疫苗（Ⅱ型）和乳鼠脑纯化汉坦病毒灭活疫苗（Ⅰ型），这些单价疫苗已在流行区使用，88%~94%能产生中和抗体，但持续3~6个月后明显下降，1年后需加强注射。有发热、严重疾病和过敏者禁用。近年研制的由沙鼠肾原代细胞、金地鼠肾细胞和Vero-E6细胞制备的纯化精制双价（含Ⅰ型和Ⅱ型）也在应用中，不仅副反应轻，且仅需注射2针即可取得良好的保护效果。其他的新型疫苗如减毒活疫苗、重组痘苗疫苗（VACV）、基因工程疫苗和DNA疫苗等国内外正在研究中。