移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是allo- HSCT最常见的并发症，分为急性和慢性2种类型。aGVHD是供者T细胞识别不匹配的宿主多态性组织相容性抗原而发生的免疫应答；cGVHD也是由供者T细胞引发，但是参与应答的抗原特性、细胞类型以及发生机制尚未明了。

无关供者、多次妊娠的女性供者、老龄受者、移植物类型（CB发生率低于、PB发生率高于BM）、某些预处理方案均可增加aGVHD风险（表1）。cGVHD风险因素与之相仿，只是移植物类型的预测效果不同。CB移植能降低aGVHD风险，但不影响cGVHD的发生；PB移植对aGVHD影响不大，但能增加cGVHD的发生。

在众多危险因素中，HLA匹配程度是aGVHD最直接的相关因素。HLA相合移植受者aGVHD发生率约40%，无关供者或HLA 1个位点不合移植受者aGVHD发生率增高到60%～80%。与aGVHD不同，只有少数研究涉及MHC不合cGVHD实验动物模型。MHC不合移植aGVHD小鼠模型显示，将受鼠体内出现的供者反应性供者型T细胞过继转移至供型小鼠可导致严重“自身免疫性”大肠炎，而过继至受型小鼠则不发生。虽然这项研究提示MHC不合在急、慢性GVHD的诱发中均有关键作用，但是并不清楚对于cGVHD而言，哪些特定的MHC不合更为重要。

表1 GVHD风险因素

（一）GVHD发生条件

异基因HCT后，即便是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）完全匹配的亲缘供者移植、尽管受者接受严格的免疫抑制预防，仍无法完全避免发生GVHD，这是由于供受者间存在病理生理学差异造成的。早年Billingham就提出GVHD发病必备3个条件：移植物含有免疫活性细胞、供受者之间存在组织不相容性、受者不排斥或灭活输注或植入的细胞。

（二）aGVHD发生机制

HLA是主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）编码的高度多态性蛋白，次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，miHA）是MHC以外的多态性基因编码的多肽。它们是在异基因HCT宿主引发GVH反应的最重要的免疫原性蛋白。这些组织不相容的宿主多态性抗原经来自受者和（或）供者的APC提呈，被供者同种反应性T细胞识别，最终造成aGVHD的靶器官损伤；同时一些非特异性炎症介质进一步加重这种损伤。根据实验动物研究结果，aGVHD的发生可以理解为连续的3个阶段：抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APC）活化；供者T细胞活化、增殖、分化和迁移；靶器官损伤。

（三）cGVHD发生机制

一直以来，未能建立一个实验动物模型恰当地模拟临床cGVHD特征，这种状况一定程度上使得对cGVHD发病机制的理解远不如aGVHD清楚。可能的机制是供者反应性供者型Th细胞逃逸胸腺阴性选择，识别MHC抗原肽复合物后活化增殖，继而协助自身反应性B细胞合成自身抗体，最终产生类似自身免疫病的cGVHD征象。

GVHD以及为之进行的免疫抑制治疗造成异基因HCT受者处于严重的免疫缺陷状态，机会性感染和疾病复发或第二肿瘤的发生风险增高。目前很难找到有效措施将“坏”的GVHD和“好”的移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应区别处理，即难以制定一个最佳方案在防治GVHD的同时，又能促进免疫重建和维护正常免疫功能。

（一）移植物抗宿主病预防

钙调磷酸酶抑制剂如环孢素（cyclosporin，Cs）或他克莫司（FK506）联合短疗程甲氨蝶呤（MTX）是目前常用的预防方案。被认为是清髓性、HLA相合亲缘供者HCT获得GVHD/GVL理想平衡的标准方案。钙调磷酸酶抑制剂通过抑制IL- 2生成来干扰T细胞的活化和功能。主要毒性作用包括血压升高、肾毒性、神经毒性和胆汁淤积性肝炎。若无GVHD发生则在移植后180天或更迟的时候停用。一项前瞻性研究比较他克莫司+短疗程MTX或Cs+短疗程MTX在成人无关供者移植中的预防效果，发现tacrolimus组Ⅱ～Ⅳ度aGVHD发生率明显减低，而两组cGVHD发生率无差异，毒性作用发生率、白血病复发率和总生存率也无差异。另一项前瞻性研究比较Cs+mycophenolate mofetil（MMF）与Cs+MTX在清髓性移植中的预防效果，MMF组黏膜炎发生率极少、造血重建更快，而两组aGVHD发生率、100天生存率无差异，似乎MMF可以代替MTX，避免MTX相关不良事件如影响植入、黏膜炎和其他脏器毒性。

对于高风险受者，如HLA不相合供者、无关供者或减低强度预处理移植的受者以及老龄受者，很难制定一个最佳方案，可以使用其他的一些免疫抑制剂如MMF、抗人胸腺细胞球蛋白（anti- thymocyte globulin，ATG）等（表6）。

表6 常用GVHD预防用药

HLA不相合移植应该采取更强的免疫抑制措施，如体外TCD（如移植物CD34细胞分选）或受者体内TCD（如使用ATG或CD52单克隆抗体）。虽然这些措施可以减轻aGVHD，却增加了感染、肿瘤复发/发生的风险。HLA相合移植无需体外TCD，因为（虽然GVHD发生率明显下降）总生存、无病生存和移植相关死亡率并未得到改善；而3个抗原不合的移植，体外TCD很有必要，需要保证移植物中T细胞＜5×10⁴/kg。T细胞抗体的体内TCD对于植入具有双重效应，一方面通过抑制宿主应答促进供者细胞植入，另一方面由于抗体的较长半衰期可能影响移植物中的成熟T细胞。

（二）急性移植物抗宿主病的治疗

GVHD的初始治疗反应是判断GVHD预后的最重要指标，因为二线治疗的总体疗效仍然令人沮丧。甲泼尼龙（methyl- prednisolone，MP）联合钙调磷酸酶抑制剂是aGVHD首选初治方案。MP每日剂量2mg/kg，连续7～14天，在获得完全治疗反应后缓慢减停。主要毒副作用包括血糖升高、骨质疏松和影响发育等，这是制约糖皮质激素长期使用的主要因素。

Blazar认为糖皮质激素不适合用于治疗严重的aGVHD。而且一些前瞻性研究显示，更强的方案（较标准方案）不宜用于一线治疗。MP高剂量10mg/（kg^.d）和低剂量2mg/（kg^.d）之间、或者ATG治疗和MP平均剂量5mg/（kg^.d）治疗之间的移植相关死亡率均无差异；此外，对低剂量糖皮质激素治疗早期有效者移植相关死亡率显著降低，而早期无效者应该选择其他免疫抑制治疗方案，因为增高剂量的MP治疗并不能阻止aGVHD的进展。

初始给予“糖皮质激素+钙调磷酸酶”联合治疗时，当出现下列情况之一者被认为是治疗无效：①治疗3天病情仍进展；②治疗7天病情无改善；③治疗14天病情未完全缓解。这些患者接受二线挽救治疗。

Cs难治性aGVHD可以选择tacrolimus+MP。一项回顾性研究提示换用tacrolimus后有效率为10%（2/20）。糖皮质激素难治性aGVHD可以选择其他免疫抑制治疗（表7）。单克隆抗体如IL- 2R抗体、TNF-α抗体、CD3抗体的Ⅰ～Ⅱ期临床试验有显示一定的疗效，但还需要随机对照试验加以证实。

表7 糖皮质激素难治性aGVHD的二线治疗

（三）慢性移植物抗宿主病的治疗

cGVHD是造血干细胞移植后晚期最主要的并发症和致死原因。Cs联合泼尼松是治疗cGVHD的标准方案。泼尼松起始给予1～1.5mg/（kg^.d）至少2周，再根据治疗反应缓慢减停，服药通常持续1年。治疗相关并发症包括骨坏死、糖尿病、感染、高血压、体型改变、皮肤萎缩、白内障、骨质疏松症、情绪波动、睡眠障碍和儿童发育迟缓等。有研究提示外周血血小板＞100×10⁹/L患者似乎可以单用泼尼松，因为Cs+泼尼松或泼尼松单用的免疫抑制治疗终止率、需要二线免疫抑制治疗率以及死亡率差异无显著性。

标准方案疗效为50%～55%，其中25%～50%需经免疫抑制剂延长治疗达4年以上。然而cGVHD自身以及长期免疫抑制将增加并发症的发生率和死亡率。为此，一些研究致力于使用新药作为首选治疗或者用于治疗激素难治性或依赖性患者。

cGVHD还没有一种标准的二线治疗方案。许多药物在临床试验中都能不同程度改善难治性cGVHD的治疗现状。MMF治疗激素难治性cGVHD的有效率在46%～75%，疗效与MMF血清谷浓度正相关。主要不良事件是机会性感染。针对B细胞的利妥昔单抗（rituximab）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，难治性cGVHD能取得70%的有效率，感染是仅有的不良事件。西罗莫司（sirolimus）的Ⅱ期临床试验显示，联合使用sirolimus、tacrolimus和糖皮质激素的有效率为63%。大剂量糖皮质激素临床试验报道严重难治性cGVHD（n = 61）给予甲泼尼龙10mg/（kg^.d）连续4天，主要及次要反应率分别为48%和27%，治疗耐受性良好，没有严重不良事件。

（四）间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）

MSC是免疫隔离性细胞，在特定条件下才具备免疫抑制效应。小鼠非清髓异基因移植实验提示，受者MSC能支持长期植入和供受者抗原的耐受；而供者MSC却与异基因供者骨髓排斥增加有关。虽然如此，MSC在治疗GVHD上却带来了希望。瑞典的研究组报道，8例激素难治性Ⅲ～Ⅳ度aGVHD平均输注MSC 1×10⁶/kg，结果完全有效率为6/8。临床扩大试验正在欧洲实施。

（五）体外光疗（extracorporeal photopheresis，ECP）

采集受者5×10⁹白细胞，经光活性化合物（8-methoxypsoralen）和紫外A光处理后，细胞发生凋亡，这些凋亡细胞回输后被受者APC俘获，从而触发某种耐受机制，移植前受者接受ECP处理可能有助于减少GVHD的发生。奥地利Ⅱ期临床试验提示，激素难治性aGVHD接受ECP治疗后，完全缓解率在皮肤、肠道、肝脏分别是82%、61%、61%，完全缓解者预期生存率（59%）显著高于其他患者（11%）。

（六）不相合的供者NK细胞

小鼠实验提示供者不相合NK细胞能杀伤宿主APC。Aversa等报道，移植时同时输注体外扩增的不相合供者NK细胞通过杀伤宿主APC减少GVHD的发生，同时通过杀伤白血病细胞发挥抗肿瘤效应。