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苯中毒血液学异常
概况

苯中毒是接触苯蒸气或液体所罹致的急性或慢性疾病。急性中毒以中枢神经系统的抑制为主要表现,慢性中毒则以造血系统损害为主要表现。如果短时间内接触高浓度的甲苯或二甲苯,也可引起甲苯或二甲苯中毒,不过这两种苯化合物的中毒以中枢神经麻醉为主要表现。单纯的甲苯或二甲苯对造血器官影响极小,但是工业用甲苯中会含有一定量的苯(15%左右),所以也可影响骨髓的造血功能。本文主要介绍苯中毒,而含苯化合物的中毒不在此阐述。

苯(benzene,benzol)为芳香烃类化合物,是煤焦油蒸馏或石油裂化的产物。纯苯为无色透明,具有芳香气味易挥发的油状液体,在常温下挥发甚速。

苯的接触机会很多,如煤的干馏与煤焦、煤气生产、石油提炼、裂化或芳香抽提等。以苯为原料可制造酚、硝基苯、染料、香料、炸药、药物(磺胺噻唑)、农业杀虫剂、合成纤维、合成洗涤剂,还可用于人造皮革、合成橡胶、绝缘材料,提取油脂类、硫、磷、树脂,以及制鞋、箱包制造、印刷、油墨、油漆、喷漆及其稀薄剂等行业。接触苯的工作很多,从事苯的提取和人工合成的工人在以苯为原料的生产过程,以及以苯作溶剂或稀释剂工种的工人,可因大量吸入苯蒸气或长期低浓度吸入苯蒸气,或皮肤接触苯而发生急、慢性苯中毒。

职业性苯中毒主要是由呼吸道吸入苯蒸气引起,液态苯也可经皮肤吸收一部分,而从消化道侵入的可能性极小。苯经呼吸道吸入后能很快进入血液循环,但大部分(50%~70%)以原形再随呼气排出,0. 1%~0. 2%以原形由肾脏排出,其余大部分在体内被氧化成酚、邻苯二酚、对苯二酚、偏苯二酚、羟基醌醇和尿酸,这些中间产物绝大部分在肝脏与葡萄糖醛酸及硫酸结合成低毒的苯基葡萄糖醛酸酯及苯基硫酸酯,再经肾脏排出。另有一小部分酚以游离状态直接经肾脏排出,一部分苯可以蓄积在骨髓、脑、肝脏及脂肪等多种组织中,其氧化排出体外极为缓慢。苯在体内分布情况:如血液中苯为1,则骨髓为18,腹腔脂肪为10,心脏为5,脑为2. 5,红细胞内苯比血浆内多2倍。

发病机制

长期接触苯可引起血液性和遗传性等损害,导致白细胞减少、骨髓抑制,甚至再生障碍性贫血以及白血病。大量的流行病学调查揭示,苯作业工人白血病、恶性淋巴瘤和血液系统非增生性疾病的死亡明显超量,苯可诱发多种肿瘤。Cronkite等应用C57B1/6小鼠(已经证实有经放射而致白血病作用)和CBA/Ca雄性小鼠(自发性急性粒细胞白血病的发生率极罕见)探索苯致白血病作用。使小鼠暴露于960mg/m3苯浓度下,C57B1/6小鼠有迅速起病的造血系统肿瘤(淋巴瘤和白血病),CBA/Ca雄性小鼠在停止苯接触后2周急性粒细胞白血病开始发病,发生率较对照组明显增高。1982年苯被国际癌症研究署(IARC)确定为环境致癌物。有关苯致血液毒性和遗传毒性的机制迄今尚未完全阐明。多数学者认为是多因素、多水平综合作用的结果,涉及细胞色素P450酶系、某些细胞因子、癌基因、DNA损伤及细胞凋亡等。结合近代的细胞及分子水平的研究结果,有以下观点

苯经肝脏细胞色素氧化酶CYP2E1代谢为苯环氧化物,进一步代谢为苯酚、邻苯二酚、氢醌及苯醌等。目前认为,引起苯毒性的主要是这些苯的多羟基化合物,而不是苯酚。①它们直接抑制造血细胞的核分裂,影响DNA合成,对骨髓中增生活跃的幼稚细胞特别是处于S及G2期细胞有明显的抑制作用。②苯的许多代谢产物,如苯醌、醌醇、苯三酚等,具有影响细胞内大分子活性的作用,它们的主要靶分子是组织蛋白、微管蛋白、TopoⅡ和其他DNA连接蛋白质,它们可同RNA、DNA、蛋白质上的某些化学基团结合,进而造成酶失活,阻断DNA合成和蛋白质的装配,导致DNA链断裂、染色体易位和缺失、非整倍体形成。可形成融合基因,激活原癌基因(ras癌基因),或使抑癌基因失活(p53基因突变),促进细胞恶性转化启动致癌过程,形成白血病细胞克隆。有研究证实,苯中毒继发白血病可有5号和7号染色体部分缺失;体外实验苯代谢产物可以抑制TopoⅡ活性。③苯代谢产物致使细胞因子IL- 1和IL- 2减少,TNFα增多,从而促进细胞凋亡。④有研究表明,苯暴露后有损害骨髓间质细胞的作用,可影响微循环,从而干扰骨髓细胞生成,氢醌对NF-κB活性抑制可能是苯对造血微环境损伤的一种可能机制。⑤苯影响免疫系统,从分子免疫学角度,芳香族化合物与蛋白质结合后极易形成自身抗原,诱发机体产生变态反应,造成血液细胞的损害。

临床表现
此内容为收费内容
作者
钱林生;郝长来;段晓萍
来源
血液病学,第1版,978-7-117-10906-2
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