英文名称 ：hereditary antithrombinⅢdeficiency

中文别名 ：先天性或家族性抗凝血酶Ⅲ缺乏症

HAT‐ⅢD呈常染色体显性遗传，OMIM编号107300，ATⅢ基因位于1q23～25，全长为19kb。ATⅢ基因包含7个外显子和6个内含子。HAT‐Ⅲ遗传缺陷的类型分为两大类：Ⅰ型HAT‐Ⅲ遗传缺陷为数量性遗传缺陷，表现血浆中AT‐Ⅲ抗原含量和活性水平皆低于正常水平50%，引起Ⅰ型HAT‐Ⅲ遗传缺陷的原因在于：①1号染色体长臂缺失所致ATⅢ基因的完全性缺失；②ATⅢ基因的部分缺失；③ATⅢ基因的单一碱基缺失、插入导致基因转录和翻译的缺陷；④ATⅢ基因的单一碱基对变异，导致AT‐Ⅲ的加工、分泌异常或细胞内外迅速的降解引发的缺陷。Ⅱ型HAT‐Ⅲ遗传缺陷为质量性遗传缺陷，表现为血浆中出现了功能异常的AT‐Ⅲ，导致AT‐Ⅲ的活性低于正常水平的50%，但AT‐Ⅲ抗原量基本正常，引起Ⅱ型HAT‐Ⅲ遗传缺陷的原因在于：ATⅢ基因的单一碱基对变异，导致AT‐Ⅲ功能性和结构性改变；根据ATⅢ基因的变异对AT‐Ⅲ功能和结构的影响方式，将Ⅱ型AT‐Ⅲ分子变异分为3类，即反应中心位点的变异（reactive site，RS），肝素连接位点的变异（heparin binding site，HBS）和多效性变异（pleiotropic efect，PE）。

1965年Egeberg等首先报道本病。估计发病率为1/2000或1/5000。本病在欧美的发病率接近于血友病。近年来采用较敏感的肝素辅因子试验对4000名苏格兰献血者的调查，发病率为1/350，其中大多无临床症状，上述结果提示正常人群中包括部分ATⅢ生化异常者，并不一定有血栓危险性，因为在静脉血栓患者中仅4%为ATⅢ缺乏症患者。

ATⅢ基因位于1号染色体长臂（1q23～25）。在单倍体染色体基因组中为单拷贝，含7个外显子，DNA全长14kb。采用人肝RNA启动子延伸分析法已获ATⅢmRNA起始位图谱。ATⅢ转录起始于5'端距ATG启动编码子72bp处。3'端距终末编码子49bp处，含AATAAA序列。该序列下游224bp处为酶解或多聚腺苷酸作用位点。基因表达有组织特异性，但对其调控机制为顺式调控序列或逆式调控因子，尚不了解。已发现两个调控元件，但在5'区中不能发现常见的TATA、CCAAT或GC等调控元件。

遗传性ATⅢ缺乏症是常染色体显性遗传性疾病。男女患病机会相等，以杂合子多见；杂合子ATⅢ水平40%～70%。父母患本病则子女发病可能性约59%。诊断需基于对患者全病史及家系的了解。阴性家族史者不能除外自发变异的先天性缺乏症。当蛋白试验结果不能肯定时，以单倍体分析法测定其等位基因的变异将有助于遗传病诊断。同时做家系调查，以便对来自同一祖先的变异抑或基因突变提供鉴定依据。由于遗传性ATⅢ缺乏症为单基因疾病，采用基因多态性作单倍体分析图，已鉴定出50余种多态性变异。可是有许多家系的ATⅢ分子缺陷尚不明确。

对年轻血栓患者、复发性血栓或家族好发倾向者，是否值得进行实验室筛选，尚无统一意见。这是因为具有此三项临床特征的静脉血栓患者中仅30%可查出属ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中仅13%呈现上述三项临床特征。英国血液学会建议对年龄40～45岁静脉血栓、复发性静脉血栓或血栓性静脉炎、不寻常部位的血栓、明显血栓家族史者或反复习惯性流产者进行病因调查。低ATⅢ活性水平有诊断价值。单纯免疫学试验是不够的。依靠三类试验可将ATⅢ缺乏症分型：①免疫学试验测血浆ATⅢ抗原；②交叉免疫电泳试验测定异常分子。在存在肝素下出现慢峰则提示ATⅢ-肝素结合部位变异；③功能试验，包括ATⅢ肝素辅因子活性试验和渐进性ATⅢ抑制试验。辅因子活性试验是本病的最佳筛选试验，所有缺乏症均表现出异常。试验基于血浆加肝素后的FⅩa或凝血酶的灭活状况（肝素辅因子活性），培养时间缩短至低于30秒能提高检测灵敏度。渐进性ATⅢ抑制试验是基于缺乏肝素加速条件下ATⅢ的蛋白酶抑制活性与靶物蛋白酶之间的互相反应。该试验能筛选出ATⅢ肝素亲和力受损的患者，表现为ATⅢ渐进性抑制活性正常，但肝素辅因子活性低下。

ATⅢ缺乏症分型：ATⅢ缺乏症变异型已知50余种，分类方法尚未完善，可分为两型（表1）。

表1 ATⅢ缺乏症分型

1.Ⅰ型ATⅢ缺乏症

属经典型缺乏症。患者不能合成ATⅢ，故血浆ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型测不到变异蛋白，交叉免疫电泳泳动及峰形正常，但峰值减低。Ⅰb型伴少量变异蛋白，故抗原性与活性的减少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫电泳出现慢峰。这些变异蛋白与肝素的亲和力减低和凝血酶无反应。分子病基础Ⅰa型少数为大基因缺失或重排导致无功能等位基因。多数Ⅰ型患者为外显子区的点状改变，如单个碱基替代、插入或缺失，而造成：①翻译框架迁移；②过早生成终止编码子；③产生不稳定蛋白；④影响RNA加工过程等机制参与分子病形成过程。

2.Ⅱ型ATⅢ缺乏症

本型血浆中半数ATⅢ为变异蛋白，故抗原量正常但活性减弱。交叉免疫电泳中见慢峰（分子量增高），与肝素形成的复合物无活性。某些功能缺陷者的分子结构缺陷性质尚未明确。

Ⅱa型：能试验显示ATⅢ肝素结合部位及ATⅢ反应部位均有异常。

Ⅱb型：仅反应部位异常。

Ⅱc型：仅肝素结合部位异常。

Ⅱa及Ⅱb型变异体都产生无功能蛋白，主要是由于单个碱基替代，使反应部位功能异常。例如ATⅢNorth Wick Park Arg393→Cys。

Ⅱc的单个碱基替代使ATⅢ肝素结合部位功能异常，如ATⅢToyama，精⁴⁷→半胱氨酸而无肝素加速ATⅢ活性。ATⅢRouen- 1精⁴⁷→组及ATⅢRouen- 2精⁴⁷→丝使肝素亲和力减低。Ⅱc型仅肝素结合部位（辅因子）活性减低者的血栓发生倾向低。

ATⅢ缺乏症并发血栓，可采用的药物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治疗及雄激素制剂。

1.肝素

是并发静脉血栓急性期的主要治疗手段，某些大面积血栓栓塞急性期病例需考虑溶栓治疗。普通肝素的有效抗凝需维持APTT时间1.5～2倍延长。无血栓并发症的ATⅢ缺乏妇女，妊娠早期或分娩期普通肝素抗凝剂量使APTT延长10秒。常采用肝素皮下注射6250U，2/d，分娩日停肝素，在产后48～72小时恢复使用肝素，之后改为口服抗凝并维持口服抗凝3个月。低分子肝素可按照体重每日1次皮下注射给药，不用监测或采用血浆抗Ⅹa活性作监测。肝素治疗本身可使血浆ATⅢ水平轻度下降，但不致因此引起血栓。ATⅢ水平减低对肝素治疗有抵抗者（血栓见延伸）或无反应者，有指征合并应用ATⅢ浓缩剂1000～5000U/周，肝素长期使用，尤其妊娠妇女有并发骨质疏松的报道。

2.口服抗凝

华法林口服抗凝，常在肝素治疗同时或后期给药，以抵消华法林治疗初1周内诱发的短暂高凝期。华法林治疗诱发短暂高凝的原因为，依赖维生素K的抗凝蛋白——蛋白C，因其半衰期最短而最先被华法林抑制，之后才发生其他促凝蛋白活性被抑制。华法林通过胎盘，故妊娠早期（6周内）及分娩期妇女禁用，以避免致畸或产妇分娩期出血。此时应该用肝素抗凝。可在妊娠第三期采用华法林直到妊娠36周或分娩前1周再转为肝素治疗。分娩后经肝素过渡到改为口服抗凝治疗。这种设计的治疗方案可以避免肝素使用期过长致骨质疏松并发症。华法林抗凝强度采用凝血酶原时间的国际标准比值（INR）作监测。首次发作或妊娠后的血栓，维持INR值2.0～3.0（即1～2倍延长），复发性血栓病则维持INR值3.0～4.0（2～3倍延长），治疗至少3～6个月。

3.ATⅢ替代治疗

冷冻血浆替代，因输注容量极大而使用受限。ATⅢ浓缩剂国外已有商品，虽经高温灭活HIV及肝炎病毒，但与一般生物制剂应用原则相似，给药前需权衡利弊。各种商品ATⅢ制品都含某些无功能分子，需以功能试验监测疗效，使血浆ATⅢ水平维持80%～120%。输注ATⅢ0.75～0.8U/kg体重可升高血浆水平1%。ATⅢ生物半衰期t_1/2为61～92小时，故ATⅢ缺乏妇女的一般输注量1000～1500U，1次/周，同时合并肝素12 500～15 000U可增强抗栓疗效，但肝素可使ATⅢ半衰期缩短。妇女分娩期可增至ATⅢ1000U，每天或隔天输注。

4.雄激素

遗传性ATⅢ缺乏者使用达那唑（danazol）、司坦唑醇（stanozolol）、羟甲烯龙（oxymetholone）等雄激素制剂可升高血浆ATⅢ水平，也有作者报道同时升高依赖维生素K的促凝因子的血浆水平而无应用前景。故作为常规推广应用尚需对照试验来证实其安全性。

遗传性ATⅢ缺乏症无症状者无需预防性抗凝治疗，因回顾性分析资料均表明本病血栓并发率及死亡率均不高，但是因各家系的血栓发生率有所不同，目前对15～40岁ATⅢ缺乏者，处血栓高危期，如妊娠、手术，则主张给予抗凝预防血栓并发症。手术期应用ATⅢ浓缩剂或低剂量肝素皮下给药，都有不少成功的报道。