英文名称 ：lymphoplasmacytic lymphoma

中文别名 ：华氏巨球蛋白血症

淋巴浆细胞淋巴瘤 (lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)源自具有分化至浆细胞潜能的成熟B细胞，存在广泛的体细胞高频突变 (即后生发中心B细胞起源)。LPL细胞包含恶性小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞，主要侵犯骨髓，也可累及淋巴结、脾脏及其他组织器官。LPL经常 (但并非总是)与IgM型单克隆免疫球蛋白血症相关联。若肿瘤细胞主要浸润骨髓且分泌单克隆IgM副蛋白，LPL又称华氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)。大多数LPL等同于 WM，只有5%LPL患者表现为IgA、IgG或非分泌型。临床上IgM型单克隆免疫球蛋白血症可并发于多种疾病，其中以LPL/WM最为常见、IgM型意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)次之、IgM型骨髓瘤较罕见。另外，其他伴有浆细胞分化的B淋巴细胞肿瘤 (如边缘区淋巴瘤)有时也能产生单克隆IgM副蛋白血症。临床上以结性病变为主要表现的LPL病例很少见。此种LPL不一定与症状性WM相关，其病理生物学特性也不甚清楚，相关的临床行为可能介于其他惰性和侵袭性结性B细胞淋巴瘤之间。

LPL是一种少见的淋巴系肿瘤，约占整个B淋巴细胞增殖性疾病的5%。LPL平均发病年龄60～65岁，男性患者略多于女性 (1.2∶1～1.5∶1)。LPL发病与遗传、自身免疫及感染因素有关。丙型肝炎病毒与LPL发病之间的关系尚无定论。

1.骨髓和外周血

骨髓中瘤性细胞成分包括小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞。浆细胞样淋巴细胞体积为小至中等大，具有浆细胞的胞质和小淋巴细胞核的特征，即细胞呈圆形或卵圆形，胞质相较于较小淋巴细胞多，嗜碱性，核圆形，偏位或居中。染色质边集于核膜下，或呈团块状凝集而深染，与小淋巴细胞核相似，一般看不到核仁。类似细胞也存在于外周血。此外，骨髓组织中尚可见到散在分布的大中心母细胞或免疫母细胞。Dutcher小体(核内假性免疫球蛋白包涵体)常见于浆细胞和淋巴细胞中。这些瘤性淋巴细胞在骨髓中多呈结节、弥漫和 (或)间质性生长浸润。依据瘤性淋巴细胞组成，LPL骨髓细胞学类型可分为淋巴浆细胞样 (多由小浆细胞样细胞组成)、淋巴浆细胞性 (多由小淋巴细胞和浆细胞组成)和多形性(含5%～10%大中心母细胞或免疫母细胞)。另外，肥大细胞数增多也是常见的LPL骨髓细胞学特征。

2.淋巴结

在大多数WM相关LPL病例中，瘤性病变主要累及副皮质区和周围淋巴窦区。淋巴结结构大致完整，仅出现淋巴窦扩张、PAS阳性物质沉积，有时也可见到少许残存的生发中心。在其他病例中，淋巴结结构基本破坏，可被结节样或弥漫浸润生长的肿瘤细胞替代，但不存在大淋巴细胞形成的增殖中心区或“假性淋巴滤泡”，后者主要见于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。在细胞学上，肿瘤细胞包含小淋巴细胞、不同数量浆细胞。浆细胞可形成小簇，也可混合于小淋巴细胞中。Dutcher小体易见。重要的是，LPL缺乏边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma)相关的病理细胞学特征 (如“单核样”B淋巴细胞、淋巴滤泡植入)。肥大细胞易见，散在分布。偶见较多上皮样组织细胞，可呈现非坏死性肉芽肿外观。可见含铁血黄素和淀粉样物质沉积，少见分裂期细胞。在大多数LPL淋巴结组织中，中心母细胞或免疫母细胞通常是一微小的瘤细胞亚群，且混合于弥漫分布的小淋巴细胞和浆细胞群体中。但在某些肿瘤中，可见较多的大细胞 (5%～10%大中心母细胞或免疫母细胞)，呈现多形性的形态学特征。若淋巴结组织中存在多量大淋巴细胞，应仔细检查不同的大细胞聚集区以评估LPL向大B细胞淋巴瘤转化的可能性。

3.脾脏、肝脏和其他组织

LPL主要浸润脾白髓，红髓中也常见到淋巴小结。脾脏中的肿瘤细胞形态类似于淋巴结和骨髓。LPL在脾脏中分布和细胞学外观易与脾边缘区淋巴瘤相混淆 (尤其在组织固定不良时)。如出现明显的“单核样”细胞特征和边缘区生长类型，应考虑脾边缘区淋巴瘤的可能性。LPL诊断通常不应该单独依赖脾病理学，应该结合骨髓或淋巴结活检资料、血清蛋白电泳结果和临床特征予以综合评估。LPL的肝活检资料少见。若肝脏受累，异型淋巴浆细胞主要浸润肝门区。有关LPL累及皮肤的报道甚少。LPL细胞弥漫浸润真皮层可引起斑片状损害，偶尔可见嗜酸性蛋白物质 (含IgM副蛋白)沉积引起的丘疹样皮肤损害。有关LPL细胞浸润其他髓外组织的临床病理资料也有文献报道，某些病例尚与边缘区淋巴瘤难以鉴别。

多数LPL细胞表达膜表面Ig，浆细胞性瘤细胞尚表达胞质Ig，通常为IgM，也可是IgG，IgA少见。恶性小淋巴细胞通常表达B细胞相关抗原 (CD19，CD20，CD22，CD79a)并具有膜表面Ig轻链限制性。瘤性淋巴细胞一般为 CD5^-，CD10^-，CD103^-和 CD23^-，常表达 CD25和CD38。也有 CD23阳性表达的文献报道。浆细胞为CD138⁺或MUM-1(IRF4)。在大多数LPL病例中，缺乏CD5和胞质Ig强表达有助于与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)相鉴别。

LPL缺乏特异性染色体和癌基因异常。早期研究显示50%伴浆细胞样分化的低度恶性B细胞淋巴瘤存在t(9;14)(p13;q32)。断裂点分子克隆进一步证实了IGH@与PAX5基因的融合。然而，新近研究并未在LPL组织中发现t(9;14)，有些研究反而提示t(9;14)与大B细胞淋巴瘤的相关性。文献报道50%以上基于骨髓病变的LPL存在6q-，但基于髓外组织病变的LPL却罕见6q-异常，表明6q-并不能作为一种特异的LPL标志物。LPL不存在其他B细胞淋巴瘤相关的染色体易位 (这些异常核型多涉及CCND1，MALT1，Bcl-10或Bcl-2基因)。有研究发现，WM细胞存在同质性基因表达谱，不依赖6q-，其特征与慢性淋巴细胞白血病和正常B淋巴细胞相关的基因表达谱较类似 (相比于多发性骨髓瘤)。值得注意的是，淋巴结LPL病变缺乏PAX5基因重组，也缺乏许多边缘区淋巴瘤相关的遗传学异常，这些资料反应强调了对结性LPL病理生物学理解的欠缺或不充分。

LPL具有大多数低度恶性B细胞淋巴瘤的一般特征，即病程较长，进展缓慢，病情时好时坏。本病经治疗可获缓解，但不能治愈，多数最终演进为耐药难治病例。LPL患者的治疗应遵循规范化和个体化的原则。对于没有临床症状或症状轻微的患者，仅需临床观察，暂不予以积极治疗;对于出现临床症状的患者，免疫化学治疗和造血干细胞移植是主要治疗手段。一线治疗选择多为烷化剂 (苯丁酸氮芥)或嘌呤核苷类似物 (氟达拉滨或克拉曲滨)单用，或联合利妥昔单抗 (抗CD20单抗)。复发、难治病例可采用造血干细胞移植治疗或参加新药临床研究。常用联合化疗方案有R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、FCR(利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺)、RCD(利妥昔单抗联合环磷酰胺和地塞米松)、FC(氟达拉滨联合环磷酰胺)等。采用这些联合化疗方案治疗LPL，虽然疾病控制效果明显，但却难以获得完全、持久的临床缓解。而且，联合化疗尚有引起严重骨髓移植抑制和诱发继发性血液肿瘤 (侵袭性淋巴瘤、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征等)的潜在风险。