英文名称 ：Castleman's disease

中文别名 ：血管滤泡性淋巴组织增生症;血管瘤性淋巴错构瘤;巨大淋巴结增生

要点

Castleman病 (Castleman's disease，CD)又称血管滤泡性淋巴组织增生症、血管瘤性淋巴错构瘤或巨大淋巴结增生，是一种少见的发生于淋巴结内或结外存在淋巴组织部位的慢性淋巴组织增生性疾病，由Castleman于1956年首先报道并命名。组织病理学上分为透明血管型 (hyaline vascular，HV)、浆细胞型 (plasma cell，PC)及混合型(Mixed/HV-PC)三种类型。临床上分为局灶型或称为单中心型 (lLocalized Castleman's disease，LCD;Unicentric Castleman's disease，UCD)与多中心型 (Multicentric Castleman's disease，MCD)。

CD发病率极低，目前无确切而可靠的发病率统计数据。CD可发生于任何年龄 (11～76岁)，UCD中位发病年龄20～35岁，而 MCD中位发病年龄37～57岁，男性稍偏多，但男女比例接近1∶1。已有的文献报道未显示CD发病率与地域和种族有关系。CD的发病原因目前不是十分明确，目前认为CD不同于淋巴瘤，为非肿瘤性免疫增生性疾病，可能与病毒感染如HHV-8和HIV、细胞因子调节异常如白介素6表达增加及血管增生有关。目前多数研究认为，HHV-8是MCD的致病因素，且HHV-8病毒负荷与MCD的病情活动相关，有效的抗病毒治疗可缓解MCD的症状。IL-6是强有力的B细胞分泌刺激因子，也是导致CD发生发展的重要细胞因子，IL-6过度表达可诱导大鼠出现类MCD综合征。此外文献显示血清IL-6水平与全身症状呈正相关，经治疗后血清IL-6水平下降且全身症状好转，且病毒源IL-6和人源IL-6既可独立促进疾病发生发展又可联合作用导致MCD爆发。亦有研究发现表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子 (VEGF)、肿瘤坏死因子 (TNF-α)等细胞因子或受体参与了本病的发生发展。

根据组织病理学特征CD可以分为透明血管型 (hyaline vascular，HV)、浆细胞型 (plasma cell，PC) 及混合型 (mMixed/HV-PC)三种类型。三种类型中以HVCD最常见，PC-CD其次，Mixed/HV-PC最少见。镜下HV-CD表现为大量散在分布的增生的巨大淋巴滤泡，滤泡中的小血管明显增生伴玻璃样变性，滤泡外套细胞层明显增厚并有紧密同心圆排列的成熟淋巴细胞，呈“洋葱皮样”或“靶样”外观，多处可见透明变性的小血管从中穿插而过，滤泡之间免疫细胞的类型较多，常可见到免疫母细胞、少量浆细胞、嗜酸性粒细胞等。邻近淋巴结有时会以相同的病理过程受累，病理可表现为向病变淋巴结演变的任何一阶段。PC-CD型在镜下可见滤泡排列紊乱，其间成熟多克隆浆细胞生成，常伴有Russell小体，而血管玻璃样变不明显或无，滤泡中心可见无定形嗜酸性物质沉积。两种类型无明确分界，介于过渡类型间的即为混合型。CD根据发病部位的个数又分为局灶型或称为单中心型 (lLocalized Castleman's disease，LCD;Unicentric Castleman's disease，UCD)与多中心型 (Multicentric Castleman's disease，MCD)两种临床类型，其中UCD是较常见的类型。UCD定义为患者表现为单一部位的淋巴结肿大或肿块而无临床或影像学证据证实有其他病灶的存在。MCD定义为患者有组织学证实的CD诊断，且有多个部位病灶存在的影像或临床证据。HV-CD常见于UCD型，但很少见于MCD型，约占UCD的90%。相反，PC-CD型仅占UCD的10% ～33%，而占MCD的75% ～90%。

UCD以青年多见，以HV-CD型为主，为单个无痛性淋巴组织团块，最大径可达25.0cm，肿块可发生在任何部位的淋巴结，以胸腔内特别是纵隔最多见，其次为颈、腋、腹部，偶见于淋巴结外组织如喉、外阴、心包、颅内、皮下、肌肉等部位，肾上腺区罕见。UCD中PC-CD型少见 (少于10%)。该型患者多有长期发热、疲乏、消瘦、贫血、血沉加快、γ球蛋白增高等异常。

MCD发病年龄较晚，表现为多部位淋巴结肿大并累及外周淋巴结，有显著的全身症状和多系统受累表现，包括发热、盗汗、乏力、体重下降、肝脾肿大、低白蛋白血症、高球蛋白血症、血小板减少等。此外还可以合并一些特殊表现包括淀粉样变性、肾病综合征、自身免疫性血细胞减少、干燥综合征、POEMS综合征、系统性红斑狼疮等。有文献报道约10%的副肿瘤性天疱疮 (paraneoplastic permphigus，PNP)病例可继发于CD。

典型CD患者实验室检查可见外周血血细胞下降如贫血和血小板减少、外周血C反应蛋白水平升高、血沉加快、低白蛋白血症、高球蛋白血症、甲状腺功能低下、蛋白尿、乳酸脱氢酶升高等。骨髓检查可出现浆细胞增多、免疫性血小板减少性紫癜样改变、嗜血现象和反应性增生。

CT检查平扫时表现为颈部、肺门、纵隔、腹腔血管旁等处淋巴结肿大，多为较大淋巴结，边界清楚，密度均匀或不均匀，少数可有树枝状钙化，甚至小灶性坏死或囊肿形成，是CD较为特征性的CT表现。HV-CD型CT平扫表现为密度均一，但中间可有条状或裂隙样低密度，而增强扫描表现为除条状或裂隙样低密度外，明显均匀增强，并与腹主动脉同步增强，周围可见点条状增强血管。PC-CD型CT平扫表现为密度均匀，而增强扫描表现为轻、中度均匀增强，该型CT表现缺乏特征性。在PET/CT检查上，CD病灶可出现轻到中度的放射性浓聚，SUVmax值升高，尽管与CT相比PET/CT对诊断MC-CD的灵敏度更高，但仍然无法与淋巴瘤相鉴别，该病的最终诊断仍依赖于组织病理学检查。

对于UCD不论是何种病理亚型，手术完整切除瘤体后90%～100%的患者都可达到治愈，偶有复发，若不能完整切除，部分切除也是有帮助的。若患者不能耐受手术或手术切除不彻底，可行单纯放疗，缓解率可达72%，推荐剂量3000～4000cGy。

对于MCD，目前尚无标准的统一治疗方案。由于MCD表现为多系统受累，故多不能受益于外科手术，需全身治疗。全身治疗包括糖皮质激素、联合化疗、利妥昔单抗、抗病毒治疗、抗IL-6抗体或抗IL-6受体抗体等。糖皮质激素可明显改善症状，缓解淋巴结肿大及异常实验室指标，在复发患者有效率约60%～70%。但药物减量或中断治疗时可能复发，罕见长期缓解的病例，且长期应用激素可导致致命性感染。因而建议在病情迅速进展，尚未制订治疗方案时短期应用。MCD大多具有侵袭性，与淋巴瘤同属于淋巴组织增殖性疾病，因此治疗可选择非霍奇金淋巴瘤的治疗方案，目前推荐多药联合化疗，但尚无统一化疗方案，文献报道CVP(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)或CHOP(或CVAD)(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松或地塞米松)效果较为明显。虽然CHOP方案有效率约90%，完全缓解率也达约50%左右，但复发还是比较常见，治疗MCD中位生存约19～34个月。由于联合化疗时感染的风险升高，因此需密切监测。利妥昔单抗是抗CD20单抗，文献报道利妥昔单抗单药或联合糖皮质激素或化疗可改善全身症状和淋巴结肿大，对HIV/HHV-8阴性或阳性的MCD病例较非利妥昔单抗治疗者明显提高了疗效，但也可导致Kaposi肉瘤恶化，故使用利妥昔单抗治疗HIV阳性MCD患者时需十分小心。Ide等研究显示，3例HIV阴性患者在利妥昔单抗治疗后2例完全缓解，缓解时间6～40个月。Bower等的研究显示利妥昔单抗单药或联合依托泊苷治疗49例HIV相关的MCD，5年PFS和OS分别为61%和90%，而不含利妥昔单抗治疗组12例HIV相关的MCD的5年OS为33%(P＜0.001)。此外，Hoffmann等人亦报道利妥昔单抗为基础的方案较不含利妥昔单抗组明显改善了HIV相关MCD的生存结果，两组中位生存时间分别为未达到和5.1年 (P=0.03)，因此推荐利妥昔单抗为主的方案作为HIV相关MCD的一线治疗方案。总之，利妥昔单抗治疗CD20⁺的MCD前景广阔，但在HIV阴性的MCD的疗效尚需更多的研究明确。已有研究证实HHV-8与MCD相关。在感染HHV-8的病例更昔洛韦、西多福韦等抗病毒药物能够明显抑制HHV-8 DNA复制，使部分患者得到不同程度缓解。但目前多数研究仅为个例报道，且疗效存在差异，抗病毒治疗对MCD的疗效尚需更多研究证实。IL-6受体单抗或IL-6单抗治疗CD目前处于临床研究阶段，但已经显示出不错的疗效。日本于2005年批准tocilizumab(抗人IL-6受体的人源化单克隆抗体)治疗CD。Nishimoto等采用tocilizumab治疗了28例HIV阴性患者，结果显示患者淋巴结肿大等体征、临床症状及实验室指标均有改善;15例需要长期激素治疗的CD患者中，11例激素可减量或停用。部分患者的治疗长达3年，副反应不良反应轻微，仅为轻度渗出相关症状和短暂的白细胞减少。Hiroshi等研究显示，tocilizumab治疗12例有严重症状的MCD患者，11例症状有不同程度改善，3例MCD相关的症状完全缓解，包括淋巴结肿大、贫血。8例患者使用时间已经超过1年，其中4例患者使用时间超过6年而未出现任何副作用。此外，Razelle等开展的Ⅰ期临床研究显示抗IL-6单克隆抗体siltuximab治疗36例CD，12例(33.3%)获得了疗效 (1例CR，11例PR)。除上述治疗手段外，对于MCD新型靶向制剂如血管生成抑制剂、硼替佐米、沙利度胺等也显示出一定效果。化疗联合造血干细胞移植对反复复发、难治、合并POEMS综合征的病例可能有效。