毛细胞白血病（HCL）是一种慢性恶性淋巴细胞增殖性疾病，以外周血和骨髓中出现毛细胞、脾大而无浅表淋巴结肿大为特征。本病由Bouroncle等于1958年首先以白血病性网状内皮细胞增生症报道。此后，又以慢性网状淋巴细胞增多症、脾髓质组织淋巴细胞增生症、网状细胞增多症、恶性网状细胞增多症、非白血病性网状细胞增多症等相继报道。毛细胞白血病这一名词由Schrek和Donnelly于1966年提出。

本病的病因尚不清楚。欧美人发病率明显高于亚洲人。美国洛杉矶地区1972～1987年间年龄调整后的发病率为男性2.9/10万，女性0.6/10万，男女之比为4.8：1；英国约克郡地区1985～1990年20～79岁人群的年发病率为2.9/10万（男性发病率为4.0/10万，女性为1.7/10万，男女之比为2.35：1），45岁以上者发病率明显增高。

毛细胞白血病较少见，占所有白血病的1%～2%，占慢性淋巴细胞增殖性疾病的8%，在美国约占成人白血病发病率的2%～3%。本病在亚洲人及黑种人中少见，我国已有数家个案报道，远低于西方国家。本病发病年龄偏高，青少年和儿童发病较少，平均发病年龄为52岁（23～80岁），男女比例为4∶1。

Jansen根据血红蛋白（Hb）水平和脾脏大小对本病进行分期，标准如下：

1.分期

Ⅰ期：Hb＞120g/L，脾脏肋缘下≤10cm；或Hb＞85g/L，脾脏肋缘下＜4cm。

Ⅱ期：Hb＞120g/L，脾脏肋缘下＞10cm；或Hb 85～120g/L，脾脏肋缘下4～10cm；或Hb＜85g/L，脾脏肋缘下＜4cm。

Ⅲ期：Hb 85～120g/L，脾脏肋缘下＞10cm；或Hb＜85g/L，脾脏肋缘下＞4cm。

脾切除3个月以上者：

A期：Hb＞120g/L，中性粒细胞（NC）＞0.5×10⁹/L。

B期：Hb＞120g/L，NC≤0.5×10⁹/L；或Hb 85～120g/L，NC＞0.5×10⁹/L。

C期：Hb 85～120g/L，NC≤0.5×10⁹/L；或Hb＜85g/L。

2.分型

本病分为典型HCL和变异型HCL两种类型。另外，东方人HCL与西方人HCL比较有一些不同的临床特点：东方人HCL全血细胞减少较少见，白细胞增高较常见，骨髓干抽较少见，耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）多为弱阳性或阴性，核糖体板层复合物（RLC）少见。

骨髓：低倍镜下毛细胞均匀分布，胞核与胞核分隔开，核周有丰富而浅淡的胞质围绕，整体呈现一种疏松的“星空样”或“蜂窝样”改变，高倍镜下毛细胞胞质丰富，胞质突起清晰可见，胞质浅淡，细胞核周围呈透亮区，核卵圆形或有凹陷，核染色质疏松，核仁不明显，核分裂象极少见。增生活跃的骨髓可有残留造血灶，多为小簇状红系或散在的巨核系造血灶，粒系造血灶少见。网状纤维常增多。此外，可见大量红细胞外渗形成血窦。变异型HCL与典型HCL的主要区别在于前者毛细胞胞质量较少，胞质突起纤细，分布不均匀，核圆形，折叠或双核，染色质致密，核仁明显。

脾脏：以红髓浸润为主，白髓多萎缩或消失，可有假窦形成。毛细胞形态与骨髓一致。

肝脏：大多数患者均有肝脏受累，主要累及肝窦和门脉区。

淋巴结：尸检时大多数患者有纵隔、腹腔或腹膜后淋巴结肿大，皮质区、副皮质区和髓质区均有毛细胞浸润。

此外，肺脏、肾脏、胃肠道、中枢神经系统、皮肤等均可发生毛细胞浸润，但非常少见，一般在患者死后尸检时才发现。

超微结构：毛细胞胞质突起有两类：①微绒毛状，为纤细的指状突起，直径50～150nm，长约0.6～1.4μm；②伪足状，基底较宽的舌状突起，宽约1μm，长约3μm，细胞质内高尔基体发达，线粒体丰富，粗面内质网丰富，可见溶酶体颗粒，约半数可有RLC。

细胞化学：最显著的特点是酸性磷酸酶（ACP）强阳性，且TRAP阳性。但亚洲国家HCL患者的TRAP多为弱阳性或阴性。因此，TRAP阴性不能排除HCL。

咐醇酯（TPA）诱导分化试验：毛细胞在体外与TPA孵育后迅速贴壁，镜下见胞质伸出长枝状突起，其他白血病细胞无此特点。

1.毛细胞的特征

Wright‐Giemsa染色显示毛细胞大小相当于成熟的中或大淋巴细胞，直径10～20μm；胞质呈蓝灰色，有向外的突起，纤细如毛。毛细胞为单个核细胞，核居中或偏心，细胞核形态各异，毛细胞形态分为3型：①卵圆核型；②折叠核型；③切凹核型。绝大多数的毛细胞呈碱性磷酸酶染色阳性反应，反应阴性者不能完全排除HCL。

2.血象

（1）白细胞计数较低，在20%以下，但白细胞计数高的患者毛细胞可超过50%。约2／3的患者有全血细胞减少，80%的患者中性粒细胞绝对值减少，单核细胞减少，3%的患者有严重中性粒细胞减少。

（2）血细胞比容常减少，伴贫血。

（3）血小板减少。

（4）周围血常易见到毛细胞。

3.骨髓象

骨髓增生活跃或明显活跃，偶尔也可低下，与再生障碍性贫血相似，粒系、红系细胞明显减少，毛细胞增多常占有核细胞的40%～90%。约1／4～1／2的患者骨髓干抽，骨髓中毛细胞的网状染色质较外周血中稍粗。骨髓活检通常可证实有毛细胞浸润，多呈弥散性或灶性。具有浅染色的细胞质形成环状晕（煎蛋状）的特征，周围有数量不等的小淋巴细胞、浆细胞、单核细胞和渗出的红细胞等。

4.脾及其他部位的组织病理学检查

（1）脾通常增大，切面深红，表面光滑。光镜下见毛细胞浸润红髓，白髓萎缩并被红髓替代。毛细胞浸润并破坏脾窦的正常结构是本病的脾病理学特征。

（2）肝浸润为窦性和门静脉性，淋巴结浸润窦隙和间质。

（3）近1／5的患者有肝功能改变，1／4的患者有氮质血症，18%的患者有单克隆高蛋白血症。

5.免疫表型

毛细胞为成熟的B细胞，表面表达单克隆或多克隆的免疫球蛋白重链或（和）轻链。毛细胞表达全部B细胞抗原，如CD19、CD20和CD22，但CD21阴性，典型的是CD11c、CD25、CD103及HC2阳性。

一、治疗指征

约10%的HCL患者无任何明显症状或体征，三系减少不明显，血片中毛细胞比例较低，可不需治疗，但需应定期检查与随访。治疗指征为：

1.明显的脾大引起不适，有症状的脾大和淋巴结肿大。

2.血红蛋白＜100g/L。

3.中性粒细胞计数＜1×10^９/L。

4.血小板计数＜60×10^９/L。

5.外周血白细胞＞20×10^９/L，毛细胞＞0.5。

6.毛细胞浸润组织。

7.合并自身免疫性疾病或继发感染。

8.白血病期白细胞＞20×10^９/L。

二、治疗方案

1.脾切除

在骨髓浸润较少、脾大严重的患者中，脾切除可快速纠正脾功能亢进引起的外周血细胞减少，近期疗效肯定；并可清除脾红髓中浸润的大量毛细胞。因脾内积聚了大量毛细胞，脾切除既可消除脾功能亢进也可减轻患者的肿瘤负荷。

2.核苷类药物

（1）喷司他丁（2‐脱氧考福霉素，DCF）

DCF是一种从链霉素属抗生素肉汁培养基中提取的天然产物，对腺苷脱氨酶ADA有强大的抑制作用，是一种强有力的免疫抑制剂，在淋巴组织中活性最高。小剂量DCF应用于HCL患者疗效较好，推荐的应用剂量为：5mg/（m²·d），每周2～3次，总疗程15～16周。DCF的总有效率多在80%以上。东方肿瘤协作组（ECOG）用DCF治疗HCL，用量为5mg/（m²·d），每周连续2天，直至完全缓解。与脾切除、干扰素治疗或两者联用相比，DCF更为有效、起效更快。DCF的副作用包括：发热、恶心、呕吐、光敏感和角膜结膜炎。初期即可引起严重的骨髓抑制。DCF治疗后，可发生严重的感染，对于具有活动性或难以控制的感染，一般情况下最好不要使用。

（2）克拉屈滨（2‐氯脱氧腺苷，CDA）

CDA是2‐脱氧腺苷的衍生物，是一种嘌呤类似物，75%的患者能诱导长期缓解。与其他抗代谢药物比较，CDA对分裂期和静止期的淋巴细胞均有杀伤作用。用法：0.1mg/（kg·d），连续7天静脉滴注。CDA主要的毒性反应是发热，多由中性粒细胞减少时引起的脓毒血症引起。CDA也是一种免疫抑制剂，损耗T细胞，尤其是CD4^＋细胞。

3.干扰素

IFN‐α每天300U皮下注射，可以使80%的患者达到部分缓解，但完全缓解不足5%，之后将剂量减少到每周3次，继续治疗6～24周，6个月内外周血细胞计数降至正常。疗效已获肯定，不论早期或晚期、初治或复发、是否经过其他治疗者均可应用。干扰素可改善血象，清除骨髓内部分毛细胞，骨髓抑制相对较轻，控制感染迅速，但疗程较长，CR率偏低。对于脾不能触及，骨髓有弥漫性浸润的患者，干扰素可作为首选治疗措施。干扰素最常见的副作用是流感样综合征，包括发热、肌肉酸痛和全身不适等。解热镇痛药可改善这些症状，而脱敏治疗更可减轻这些副作用。常见的不良反应还有斑丘疹、注射部位红斑、轻度呕吐、腹泻等。较为少见的是中枢和周围神经系统的症状、肝炎、脱发、小关节炎和性欲减退等。

4.氟达拉滨（Fludarabine）

氟达拉滨是抑制腺苷脱氨酶活性的嘌呤类似物，其在CLL中的疗效较为确切，对其他淋巴系统恶性增殖性疾病也有效，但有较低的完全缓解率。推荐剂量：30mg/（m²·d），连用5天，静脉注射，4周为1疗程，共3～5个疗程。

5.粒细胞集落刺激因子（G‐CSF）

G‐CSF使部分HCL患者的粒细胞减少症得到缓解，并能在一定程度上控制感染，可作为有活动性感染HCL患者的辅助治疗。