中文别名 ：原发性骨髓纤维化;骨髓纤维化伴髓样化生

慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）又称原发性骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生，它是一种以各系形态正常的全骨髓增生、骨髓纤维化以及脾大和各器官髓外造血为特征的克隆性造血干细胞疾病。

CIMF的发病基础在于克隆性造血干细胞异常造成了慢性骨髓增生以及不典型的巨核细胞增生。继发改变为克隆性扩增的巨核细胞所分泌的生长因子诱发非克隆性成纤维细胞增生，从而导致骨髓纤维化。骨髓纤维化是CIMF的标记性改变，也是造成严重贫血等骨髓造血功能不全的主要原因。除了骨髓纤维化和贫血外，CIMF患者还会出现巨脾、髓外造血和严重的全身症状。

CIMF的确切病因还不清楚。与其他慢性骨髓增殖性疾病一样，CIMF也被认为是多能造血祖细胞发生染色体突变后引起的病变。少数CIMF患者曾暴露于甲苯、苯、二氧化钍或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，CIMF的发生率是其他非辐射区人群的18倍。

约50%～60%的CIMF患者在确诊时都发现存在克隆性异常核型。但是，没有一种异常核型是CIMF的特有核型。常见的异常核型包括13q-、20q-、1q+、9p+、8+、12p-等。但是，骨髓内的成纤维细胞并不具有造血细胞内所发现的这些异常核型，说明骨髓纤维化并非是一种克隆性扩增，而是一种继发性改变。其继发于克隆性扩增的巨核细胞和其他造血细胞例如T和B细胞分泌的细胞因子。与PV的EEC一样，在少数CIMF患者中也可以发现红系集落和巨核细胞的自发性生长（不依赖于外源性细胞因子）。

与其他CMPD一样，约50%CIMF患者存在JAK2突变，突变造成JAK2/STAT5途径的持续激活以及巨核细胞过度表达其下游的FKBP51蛋白，这可能是CIMF的重要发病机制。但是，在其他约50%无JAK2突变的CIMF中，可能存在着其他模式的JAK/STAT突变。促血小板生成素受体（MPL）也能够激活CIMF患者的JAK/STAT信号传导途径。约5%的CIMF和1%的ET患者存在MPL突变W515L和W515K，而在PV患者中还没有发现存在上述突变，这表明JAK2突变更倾向于红系生存，而MPL突变倾向于巨核细胞。

源自成纤维细胞的过量胶原的异常沉积是形成骨髓纤维化的基础，其中Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅰ型胶原是CIMF中的主要胶原类型。在CIMF中，生成胶原的成纤维细胞在形态和功能上都与正常的成纤维细胞相似，并且是多克隆的。其受到邻近巨核细胞分泌的生长因子的刺激而分泌过量的胶原。这些都说明CIMF中的骨髓纤维化是一种反应性改变。涉及骨髓纤维化发生的细胞因子包括转化生长因子（TGF）-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、上皮生长因子（EGF）、碱性成纤维生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、调钙素、基质金属蛋白酶-9等。其中TGF-β是最重要的细胞因子。TGF-β主要是由单核细胞-吞噬细胞系统、内皮细胞以及巨核细胞合成并分泌的糖蛋白，其能够增强细胞外基质蛋白包括Ⅲ型和Ⅰ型胶原的生成和分泌。CIMF患者有着较高浓度的循环TGF-β水平。另外，体外实验也证实抗TGF-β抗体能够减少克隆性巨核细胞分泌TGF-β。另外，TPO也在骨髓纤维化发生中起到了重要作用。经高剂量PEG-TPO注射过的小鼠以及经TPO转染的小鼠都出现了显著的骨髓纤维化。

虽然髓外造血是CIMF的主要特征之一，但是髓外造血的机制仍不清楚。造血组织的分布与胎儿期相似。在小鼠骨髓纤维化模型以及转移癌相关的骨髓纤维化中，都发现了骨髓前体细胞被异常地释放到了受损的骨髓窦内，随后进入全身循环。这些骨髓前体细胞可以造成CIMF的髓外造血。同时，进入到循环中的CD34⁺细胞数目也在其中发挥着作用。在软组织、体腔、浆膜表面、中枢神经系统、皮肤等部位都可以见到髓外造血灶，它们在形态和影像学上可以类似于这些部位的肿瘤性病变，同时可能引起阻塞症状（特别是在中枢神经系统内）。这些髓外造血灶在脾切除术后可以显著变大，可能是由于脾脏滤过功能的缺失造成的。在部分CIMF患者中，造血只出现在这些髓外部位，但是髓外造血的效率极为有限，因此造成了全血细胞减少。

两项研究都已经显示CIMF患者的骨髓微血管密度（MVD）是增高的。在一项研究中，与对照、PV以及ET患者相比较，CIMF患者的MVD明显增高。这种现象与骨髓纤维化一样被认为是巨核细胞分泌的一些生长因子（例如PDGF、TGF-β、bFGF）诱导的结果。增加的MVD水平与脾脏大小相关，并且有着更短的生存期。

CIMF的发病率估计为0.3～1.5例/10万人年。多见于中老年人，中位发病年龄约为70岁。男女发病相当。尽管CIMF的发病机制还不清楚，但是骨髓纤维化可以继发于其他血液系统疾病或者非血液系统疾病。例如，25%～50%的PV患者、2%～3%的ET患者都会发生骨髓纤维化。继发性骨髓纤维化远比CIMF多见，因此在诊断CIMF之前排除这些继发性因素就显得极为重要。

1.血象

（1）贫血

约30%～50%的CIMF患者在确诊时即有轻度或中度正细胞正色素性贫血。CIMF患者出现贫血的原因是多方面的，包括骨髓造血减少、髓外无效造血、出血、自身免疫性溶血、脾亢或稀释性贫血等。外周血涂片中可以见到成熟红细胞大小不等，有畸形，可见泪滴状、椭圆形、靶形或多嗜性红细胞。

（2）白细胞异常

白细胞数目大小不等，约10%～20%的患者在确诊时有高白细胞（＞30×10⁹/L）。不到10%的患者有白细胞减少。外周血涂片中可以见到原始粒细胞（一般不会超过5%）和各阶段幼稚粒细胞（包括中幼和晚幼粒细胞）。部分患者还可以出现外周血嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多。

（3）血小板异常

早期血小板数目会增多，个别可高达1000×10⁹/L。但是随着病情进展，多数都会出现血小板减少。外周血涂片发现血小板大而畸形，甚至可以发现巨核细胞，部分患者的血小板还有功能缺陷。

2.生化检查

CIMF患者可以出现多种非特异性的血液生化异常，包括血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶和维生素B₁₂水平增高。粒细胞碱性磷酸酶积分增高。

3.骨髓涂片

骨髓“干抽”是CIMF骨髓检查的典型特征之一。成功的骨髓涂片并不是确诊CIMF的依据。骨髓涂片的主要发现包括巨核细胞增生和粒细胞增生。巨核细胞的形态往往是正常的。

4.骨髓活检

骨髓活检是确诊CIMF的必备检查。绝大多数CIMF患者都会出现不同程度的骨髓纤维化，纤维化往往是广泛的、弥漫性的。通过银染色（网织纤维）或者三色染色（胶原纤维）可以更清楚地显示出纤维化。骨髓纤维化还往往伴有骨髓窦扩张、血管内造血、巨核细胞增生以及骨小梁增厚变形等。

5.骨髓MRI显像

骨骼的MRI信号主要来自骨髓内的脂肪和水，而骨骼本身或者其细胞成分不会形成或者只能形成很弱的信号。因此，MRI可以显示出脂肪骨髓（致密的或者明亮的信号）向细胞和（或）纤维骨髓（显著的低强度信号）的转化。但是，MRI是否可以取代骨髓活检用于疾病分期或预后评价还不清楚。

6. JAK2基因突变

约43%～63%的CIMF患者都存在着JAK2V617F基因突变。

7.外周血CD34 ⁺细胞计数

外周血CD34⁺细胞计数有助于Ph阴性CMPD的诊断和鉴别诊断。一般而言，正常人的骨髓CD34⁺细胞约为1%～3%，而外周血中不超过0. 05%。有研究显示，CIMF患者的外周血CD34⁺细胞数目（91.6×10⁶/L）是健康人群（0.25×10⁶/L）的360倍以及其他MPD患者［（5～6）×10⁶/L］的18～30倍。按照外周血CD34⁺细胞是否大于15×10⁶/L可以有效地区分出CIMF与其他Ph阴性的CMPD。另外，更高的外周血CD34⁺细胞数目可能预示着患者更容易出现急性白血病转化。但是，并非所有CIMF患者的外周血CD34⁺细胞数都高，约10%～20%的CIMF患者的外周血CD34⁺细胞数目正常。

目前除了异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈CIMF的方法以外，其他药物或方法例如雄激素、羟基脲、脾切除或者放疗等都只是姑息性治疗，只能改善患者的症状。

1.异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）

虽然Allo-SCT是目前能够治愈CIMF的唯一方法，但是由于供体的来源、患者年龄的限制以及移植后并发症（例如GVHD和感染等），使得只有很少数的CIMF患者（年龄小于50岁的CIMF不到20%）有机会接受Allo-SCT。在一组55例行Allo-SCT的CIMF患者中，5年总生存率为47%，40%患者获得了完全的血液组织学缓解（即完全血液学缓解+骨髓纤维化完全消失）。如上述Lille预后模型定义的低危、中危和高危患者的5年生存率分别为83%、43%和31%。因此，对于年轻CIMF患者（＜55岁），按照Cervantes预后模型分组为高危的患者（即有2个或3个预后不良因素）应当接受Allo-SCT，而低危组是否应当接受Allo-SCT还不清楚，不过多数人认为对于低危组中具有1个危险因素的患者也应当接受Allo-SCT。

减低预处理强度的异基因造血干细胞移植（RIC-Allo-SCT）由于其低的移植相关死亡率以及有效的移植物抗纤维化效应，目前也有被应用于治疗CIMF的报道。在一项21例患者的研究中，100天和1年的治疗相关死亡率分别为0%和16%。75%的患者获得了完全的血液组织学缓解，预计3年总生存率为84%。1例具有JAK2V617F突变的CIMF患者在接受了RIC-Allo-SCT后获得了完全的分子学缓解。

2.雄激素

对于不适合接受Allo-SCT治疗的CIMF患者应当接受姑息性治疗。雄激素单药或者联合泼尼松治疗CIMF的有效率约为30%～60%，主要能够改善CIMF患者的贫血。患者对于不同种类的雄激素可能有不同的应答。另外，在男性患者接受雄激素治疗之前应当常规接受前列腺癌的筛查。

3.羟基脲

由于羟基脲能够成功地治疗其他CMPD（例如PV和ET），因此羟基脲也被用于治疗CIMF。羟基脲可以用于缩小脾脏大小以及降低部分CIMF患者的白细胞增多和血小板增多。另外，还有研究显示羟基脲可以减轻CIMF患者的骨髓纤维化程度。还有研究显示羟基脲的有效率可能与是否存在JAK2V617F突变有关，在69例CIMF患者中，有JAK2V617F突变患者的有效率为48%，而没有突变的患者的有效率只有8%。

4.脾切除

脾大是CIMF患者的常见表现，尽管脾切除可以改善患者的脾大相关症状以及脾亢表现，但是脾切除术对于CIMF患者有着较高的手术相关死亡率以及严重的短期和长期并发症。一项研究显示脾切除术的手术死亡率约为5%～10%，而在术后3个月死亡率增加到了26%。脾切除术的主要并发症包括腹腔出血、膈下感染、术后血小板增高相关的血栓事件（例如卒中、肺栓塞和门静脉血栓形成）。另外，脾切除术后还会加重肝脏髓外造血，造成肝脏急剧增大和肝功能恶化。因此，应当严格地挑选患者进行脾切除术，手术适应证应当限定于有以下表现的CIMF患者：症状性脾大（反复发作的脾梗死、脾破裂）、输血依赖性贫血和其他难治性血细胞减少症、重度门静脉高压。

5.放疗

脾区放疗可以有效和短暂地缩小脾脏大小以及缓解相关症状。在一项23例患者的研究中，94%的患者获得了脾脏缩小和一定程度的症状缓解，但是中位缓解期只有6个月。32%的患者出现严重的血细胞减少。10%的患者出现了致死性感染或出血。另外，放疗还可以极为有效地治疗其他部位（例如脊髓、腹腔、胸腔和肝脏、肺部）有症状的髓外造血灶。

6.沙利度胺

单药沙利度胺治疗CIMF的有效率约为20%～40%，包括消除全身症状、缩小脾脏、改善贫血、改善白细胞和血小板数目等。但是，多数患者不能耐受大剂量沙利度胺（≥400mg/d）的副作用，例如周围神经病变、便秘、乏力和粒细胞减少。为了提高患者对沙利度胺的耐受性，一项研究采用小剂量沙利度胺（50mg/d）和泼尼松［起始剂量0.5mg/（kg^.d），逐渐减量，总疗程3个月］治疗CIMF，60%的患者出现贫血改善，30%的患者出现血小板数目增加，另外20%的患者脾脏缩小50%以上。

7.雷利度胺

多个临床Ⅱ期研究已经评价了雷利度胺单药或者联合泼尼松治疗CIMF的疗效。在一项研究中，关于贫血、脾大和血小板减少症的总有效率分别是22%、33%和50%。31%和19%的患者出现了3或4级的血小板减少症和粒细胞减少症。

8.其他方法

尽管还缺乏足够多的证据，重组人促红细胞生成素（EPO）已经被用于改善CIMF患者的贫血，其对于不需要输血支持的轻度贫血以及低血清EPO水平的CIMF患者疗效较好。另外，也有用环孢素治疗泼尼松治疗无效的CIMF的报道。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）对CIMF患者无效。