中文别名 ：老年AML

AML在50岁男性发病率为3.5／10万，而在70岁和90岁时则明显增高。分别为15／10万和35／10万。因为AML发生率随年龄呈指数升高以及人口的老龄化，美国AML最近的中位诊断年龄是63岁。所以AML已成为老年常见的造血系统恶性肿瘤。在过去20年间，异基因和自体基因骨髓移植，使年轻患者的预后获得改善，缓解率达80%，5年无病生存率＞40%。而与之相反，老年AML 患者即使给予强烈化疗预后仍不佳。在过去10年里预后并无改善，CR 率≤60%，3年无病存活小于10%，中位生存期小于12个月。近年来的多项研究表明，老年AML患者CR 率低、生存期短，除了与老年本身生理因素有关外，在生物学、遗传学方面，老年AML（无论原发的或继发的）与年轻人AML有很大的不同。

一、细胞形态学特征

细胞形态学检查发现，老年AML继发于MDS的多见。至少40%的老年AML表现出与MDS类似的血细胞形态异常。大约30%以上的老年AML中先前就患有MDS，而年轻AML只有＜15%的患者先前患有MDS。约20%的老年AML 患者诊断时表现为三系发育不良／生成障碍。此外，老年白血病细胞常为较早期的造血干细胞，增殖力低。

二、细胞遗传学的特征

研究发现，一般正常的老年男性可有Y 染色体的缺失，部分AML 患者也有伴Y 染色体缺失的。其它异常核型在老年AML 与年轻AML 中的发生率相近。但不良预后的核型异常在老年人中发生率（约32%）明显高于年轻人，主要为：－5／5q －，－7／7q －，17p，i（17q），11q 异常，del（20q），＋13，＋8，t（9；22），复杂核型（＞3个异常）等；而那些年轻人中多见的预后良好的异常核型如：t（8；21），inv（16），t（16；16），＋14 在老年人中少见（约5%）；其它大约63%的患者具有中等预后的异常或正常核型。值得注意的是，在多变量分析中，继发AML（包括继发于接触烷化剂、MDS 转化或放化疗后）似乎与不良核型的发生有密切相关。老年原发AML 者也同样有不良的核型，如－7／7q－和－5／5q －，而这通常在MDS 及继发性AML 中更常见。老年人CD34、CD7、HLA‐DR 免疫表型的表达比例亦比年轻人更高。

三、内源性的耐药性

老年AML 的白血病细胞似乎对细胞毒药物更易发生耐药。这一现象通常认为与多药耐药基因（MDR‐1）的产物P‐糖蛋白的过度表达有关。近年来，SWOG（Southwest Oncology Group）研究发现在老年AML中，71%的患者有MDR‐1 的表达，老年继发AML 与原发AML 在MDR‐1上的表达无差别，而在年轻AML中，只有30%有MDR‐1 的表达。FAB 分型中，M4、M5 的患者MDR‐1 的表达较M0、M1、M2者低，这项研究还发现，67%患者的耐药与功能性MDR‐1 介导的药物清除有关。而另外1／3 的患者，可能存在其它的泵清除机制。

近年来的数项研究，还区分了其它药物清除的调节基因，例如多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药蛋白（LRP）。此外，基因方面还发现p53 及bcl‐2 蛋白家族成员能引起多药耐药，但这在老年AML 中的发生率未知。

四、成熟细胞系

克隆研究表明，老年AML与年轻AML有明显不同，年轻AML患者的红细胞和血小板，它们无论在疾病期还是在缓解期，均由正常干细胞分化而来，而老年AML患者，骨髓中残存的正常造血细胞甚少，所有造血细胞均起源于白血病细胞的克隆，即使在疾病缓解期亦如此。因此，老年AML患者常表现为持续的白血病细胞克隆及复发率高。且老年白血病细胞为较早的未成熟祖细胞（CD₃₄^＋常见），增殖力低，这也就是化疗后骨髓抑制，造血恢复慢的原因所在。

观察几项大规模的临床研究，老年AML的治疗一直是一个很有争议的问题。临床医生总是从一个极端到另一个极端。或主张用同年轻人一样的标准化疗，但这带来了早期死亡率高，耐受差等问题。且与年轻人AML相比，完全缓解率仍很低（大约50%左右），生存期短（大约5～6个月）；或主张仅给予支持治疗，以减少治疗相关并发症及死亡率，避免不必要的浪费。随着对于老年AML生物学特征及各种预后因素研究的进一步深入，各种新技术的开展，如染色体的检查、分子基因学的分析及流式细胞学检测CD34，细胞MDR‐1 的表达等，均有助于筛选出老年AML患者中的高危人群。这样既可避免对预后不良者进行过多不必要的化疗，又可防止本来有希望获CR 的患者丢失强烈化疗的机会。目前倾向于针对不同患者，采取合理有效的个体化治疗措施。

一、低危组的治疗

对于年龄70岁以下，一般状况良好，无不良细胞遗传学的老年原发AML 患者，应给予标准化疗并辅以造血生长因子，加快粒细胞缺乏期的恢复，然后接受标准或减量的巩固强化治疗，其中部分年龄＜70岁的有条件者可接受自体外周血干细胞移植，以达到最佳效果。

（一）标准化疗

低危组患者诱导缓解阶段可给予同年轻人相似的标准化疗。通常为蒽环类药物（IDA、MTN、DNR、Acla）与阿糖胞苷（Ara‐C）的联合使用。80年代，标准的3 ＋7 方案（DNR 45mg／m²×3天＋Ara‐C 100mg／m²×7天）在老年AML 治疗中CR 率为30%～50%，耐药发生率15%～22%，诱导死亡率41%～54%，为改善治疗结果，各研究组曾做出很多努力，或用新的蒽环类药物（如IDA、MTN），或加用第3 种药，或改变用药方案如DNR减量、高或中等剂量Ara‐C运用、缩短或延长治疗。

作为新的蒽环类药物，IDA及MTN在过去几年中被广泛用于研究。临床研究表明，IDA和MTN与相对等剂量的DNR相比，在体外试验中效果更佳，在体内试验中，心脏毒性更小。五个小组协作使用IDA，MTN，DNR 治疗老年AML，结果似乎无明显统计学上差异。而三个研究组似乎更倾向于使用MTN，IDA，五个研究组中用IDA或MTN治疗者第一次诱导缓解成功率似乎比用DNR者高，且耐药发生低，但诱导死亡率也较高，综合看来，IDA与MTN抗白血病效果更强，CR率略高。不过，无论使用何种蒽环类药物，在无病生存期（DFS）与总生存期（OS）上似乎无显著差异。

一些研究组在蒽环类药物与Ara‐C联合使用的同时加用第三种药物，通常加用6‐硫脲嘌呤（6TG）与DNR 和Ara‐C 一起组成DAT（或TAD）方案。但Foon 等人非随机的实验结果表明，该方案在CR率或DFS方面与标准的3＋7方案并无明显差异。

在年轻AML患者中，VP‐16常与蒽环类药，Arc‐C联用，对老年AML给予IDA 8mg／（m²·d）或MTN 7mg／（m²·d），第1，3，5天，合用VP‐16 100mg／（m²·d），第1～3天，Ara‐c 100mg／（m²·d），第1～7天，对于＞70岁者，化疗后给予G‐CSF 5μg／（kg·d），CR率达61%。

对于不同剂量的DNR试验研究表明，DNR由60mg／m²减量至30mg／m²时，CR率升高，OS延长。

为了改善诱导缓解结果，有人主张单独或联合使用大剂量Ara‐C（2～3g／m²），在年轻AML 患者中，高剂量Ara‐C可延长DFS（CR无改善），但同时也带来了高度的毒性作用。在老年人中这一毒性反应将更大，特别是小脑毒性严重，与标准剂量化疗相比在CR率，DFS，OS方面并无明显改善。

（二）缓解后治疗

另一个常引起争议的问题是，什么才是老年AML缓解后最为合适的治疗。过去20年间，几项缓解后治疗措施被采用：使用与诱导方案同样的药物巩固强化或短期大剂量的Ara‐C单用或合用不同药物进行强烈化疗。但结果表明，无论用哪种缓解后治疗方案，中位DFS和OS一般小于12个月。Mayer等人研究指出，对于60岁以上的患者而言，在缓解后治疗中给予标准剂量Ara‐C（100mg／m²），中等剂量（400mg／m²）或大剂量（3g／m²）的结果无差别。老年患者给予小剂量Ara‐C维持治疗，比不用者有更长DFS，但OS无差别。显然，需要考虑一个更为有用的AML 缓解后治疗方案。近来，自体外周血干细胞移植在老年人中尤其＜70岁者也有开展，因为它与自体骨髓移植相比具有毒性小，细胞抑制期短的优点。然而，先前的报道只有少数患者获得成功，原因在于造血干细胞收集的量不够或严重的移植前强烈化疗的毒性。总之，更有效的缓解后治疗策略尚未知，这一问题有待新的探讨。

二、高危组的治疗

对于①年龄＞80岁的患者。②一般情况（PS）WHO评分＞3。③心血管疾病需要特别治疗或心功能损害（左室射血分数＜50%）。④合并有肾或肝病，不同研究组对于血清肌酐、尿素氮及ALT 水平的限定范围各有不同，一般为正常的1.5～4倍。⑤先前有MDS或其它血液学疾病（不正常的白细胞计数至少已1月，而未行骨穿检查），但有些试验组将这一点排除在外，特别是那些MDS期已超过6个月的。⑥其他任何不良预后因素（如不良核型等）均属于高危组。这一人群最好是给予支持治疗，疾病进展时予以姑息化疗（主要是对骨髓抑制小的细胞毒药物如羟基脲、6‐MP）这些病人因无法接受强烈化疗，预后差，中位生存期＜4个月。

支持治疗及姑息化疗的目的是为了保证良好的生活质量，但在对这些病人的治疗上，很少有人做过研究，所以无标准一致的意见（什么时候姑息化疗应开始，选择哪个药合适，用药时间多久，什么才是有效的家庭护理）。

考虑到下面两个因素：①25%的60～70岁AML 患者不宜强烈化疗，70～80岁患者中60%～70%不宜强烈化疗，80岁以上患者中90%以上不宜强烈化疗，在80岁以上的患者中有些人甚至状况良好而未接受化疗。②人们的寿命正逐渐延长，老年中AML的发病率也随之上升。因此有必要在今后几年中进行临床试验，比较不同姑息治疗对生活质量及生存期的影响，并为这一人群提供真正有效的治疗方案。近来R．Bonabdallah等对51例高危老年AML 患者给予每周口服IDA 的治疗。方法为，诱导期：IDA 20mg／（m²·次），每周一次，共四周；巩固期：IDA 20mg／（m²·次），每周一次，共四周。对于诱导失败者，给予补救治疗IDA 40mg／（m²·次），每周一次，共四次。总有效率达29%，CR25%，PR4%。14例有效者的中位无病生存期达9.6个月。试验表明，口服的IDA脂溶性高，吸收迅速，半衰期46小时～70小时。每周口服一次化疗，对于高危的老年AML患者来说是新的适宜的有效的治疗方案。这将是那些不能耐受强烈化疗的患者的真正意义上替代姑息治疗的方法。当然，口服IDA也存在毒副反应。51例中大约84%的患者发生粒细胞减少，49%发生血小板减少，84%给予输红细胞支持，59%给予输单采血小板支持。有3例发生严重的出血，其中2例死于脑出血。部分有腹泻、恶心、呕吐及粘膜炎。无心血管毒性发现。在诱导期和补救期造血系统外的毒性反应约8%的患者有轻度的胃肠道症状，约20%的患者发生感染，需合用抗生素。此外，还有1例发生肺栓塞死亡。

三、标危组的治疗

对于大部分均不属于上述两组者，因为年龄或先前有MDS或合并其它疾病，可能更适合小剂量联合化疗。这组人群，若给予强化疗，常因细胞毒作用，导致严重的骨髓抑制，造成早期死亡率上升。早在70年代，人们就考虑用诱导分化代替细胞毒作用来诱导缓解。常用的抗白血病药物Ara‐c 低剂量（10mg／m²，q12h 维持用药2～3周）被发现有这一潜在作用。与标准剂量化疗组相比，标准组CR 率高，但早期死亡率高，低剂量Ara‐c 组PR 率高，有趣的是CR者与PR者长期生存期一致。但越来越多研究显示，连续单一低剂量Ara‐C的使用，对S期细胞的细胞毒作用似乎大于它的诱导分化作用，有较长的骨髓抑制期和较高的诱导死亡率，这一严重毒性会影响CR 率及总生存期。所以现在认为小剂量Ara‐C与其它抗白血病药物如VP‐16，MTN，6‐TG等合用联合化疗，剂量为标准剂量的20%～60%，毒性比单一标准使用小剂量Ara‐C小，还可通过每日查白细胞计数，每周骨穿监测骨髓毒性以决定用药长短。优点在于：①它适用于一定比例的继发AML者，以及部分不能耐受强烈化疗的标危组患者。②尽管设计的方案各不相同，但临床结果相似：a．总有效率（CR ＋PR）达60%～82%，b．PR 者，大部分为继发AML患者，生存期达12个月，c．治疗耐受好，治疗相关死亡率低。

目前我们认为小剂量联合化疗有效的原因在于：①药物毒性相关死亡率下降，提高了有效率。②小剂量药物延长使用可能更适合于老年AML的原始细胞——这些细胞表现为低增长率，因此最初给药时对细胞周期特异药反应差，药物延长使用可对这些缓慢进入周期的细胞起作用。③对于合并淋巴瘤和其它恶性肿瘤，或先前对标准剂量治疗有耐药的患者，给予加用小剂量VP‐16有效，VP‐16小剂量缓慢持续静滴，能改善药物生物利用度，减少毒性作用，100mg／d口服可达到血浆峰浓度3.8±1.8μg／ml，生物利用率76±22%，④低血浆浓度的抗白血病药物能通过增加凋亡促细胞死亡。最近研究表明，低浓度VP‐16加速“有丝分裂的死亡”（细胞停留在G2／M 期，然后缓慢死亡），高浓度VP‐16引起经典死亡（停留在G1 期，细胞几小时内死亡）。现在发现包括小剂量Ara‐c治疗AML 也是因为促进了凋亡。

四、老年急性早幼粒细胞性白血病（APL）的治疗

APL是AML中较为特殊的亚型。它与AML其他亚型的生物学和临床特征不同：90%存在t（15；17），少数为t（11；17）染色体易位，有严重的出血倾向，DIC的发生率高，用全反式维甲酸（ATRA）治疗有特效。

在ATRA发现以前，老年APL与其它老年AML亚型一样，由于年龄及细胞生物学因素，预后很差。更易发生出血及DIC。随着ATRA的发现，APL 的预后已发生了极大的改观。诱导死亡明显减少，CR率明显提高。但很少有人对＞60岁年龄组的APL作生物学及临床治疗结果的分析，总结已有的资料显示，无论在早期死亡率及生存期方面，用ATRA联合化疗治疗老年APL有明显改善，CR达85%，3年无病存活率57%。

当然，ATRA在使用中，亦存在一定的副作用，最主要的就是ATRA综合征，表现为用药7～21天后出现白细胞计数升高，发热，体重增加，呼吸困难，胸腔积液，肺浸润，部分出现肾功能衰竭，低血压，心包积液。这一副作用的发生机制可能是因为ATRA诱导APL细胞时引起细胞因子的释放，包括IL‐1β、IL‐6、IL‐8、TNF等，以及APL细胞间粘附力增加。联用化疗及肾上腺皮质激素的使用，可有效改善这一副作用，有资料表明，ATRA综合征发生在细胞上升至高峰时，不过，老年患者起病时的白细胞计数多不高，且发生ATRA综合征时，白细胞数也不高。所以现在认为最初白细胞计数高与是否发生ATRA综合征关系不大，但高白细胞计数常与严重的ATRA综合征表现如心包积液，肺浸润等相关。Vahat等人还发现APL细胞有CD13的表达与ATRA综合征及白细胞计数上升的发生相关。ATRA综合征的发生常提示高复发率及低EFS与生存期。尚无资料表明老年人与年轻人ATRA综合征发生率上有差别。

另一点需注意的是，老年人对ATRA诱导缓解以后的巩固强化耐受低，故需要调整剂量，缩短巩固强化疗程，以减少严重的毒性反应，改善方案的依从性。

总之，相对其它亚型，老年APL预后较好，只是老年APL的发生较少，更常见的是其它AML亚型。

五、冒烟型白血病

另有些未经化疗或耐药的老年AML患者，仅给予支持治疗仍可获得较长的生存期（超过一年）。这些缓进型的患者，FAB分型多为M2者，通常一般状况良好，外周血白细胞计数不高，原始细胞所占的比例低，血小板计数高，骨髓白血病细胞浸润少，细胞遗传学显示有正常的染色体核型。体外白血病细胞培养，生长缺失或减少。

六、造血生长因子的使用

考虑到化疗后粒缺引起感染并发症，是老年AML最常见的死因，造血生长因子看来是最适合这一人群使用的。许多随机试验表明，GM‐CSF及G‐CSF在诱导化疗后使用将缩短粒细胞缺乏期，减少感染并发症引起的死亡。此外，Lowcnberg 及Witz等人的研究表明，生长因子在化疗期使用可促使白血病原始细胞进入细胞周期，增加肿瘤细胞对细胞周期（S期）特异性药物（比如Ara‐c）的敏感性，这在体外试验中已被证实。从理论上来说，造血生长因子的应用能够提高CR率，改善生存期，但事实上，临床结果并非如此。除极个别研究组外，几乎所有的研究表明，使用造血生长因子组缩短了中性粒细胞＜1×10⁹／L的时间，但临床上并没有减少感染及死亡的发生数，CR率亦无提高，所以看来生长因子在老年AML诱导化疗中起的作用不大。不过，Dombret等在核型不良患者中试验表明，CR率有获提高，提示生长因子可能对这一特殊人群更为有用。

七、使用针对耐药的药物

药物如维拉帕米、奎宁、环孢菌素A 有调节MDR1基因表达的作用，但是体内试验均需达毒性剂量才有效，另一个问题是药物蓄积的毒性作用。因此，需积极寻找一种更为安全有效的MDR1调节剂。目前至少有一个药物看来是有帮助的，它就是PSC‐833（一种环孢菌素的类似物）。Lec EJ 等对110例＞60岁的新近诊断为原发AML 的患者分两组进行试验，一组给予ADE方案：Ara‐c 100mg／（m²·d），第1～7天，DNR 60mg／（m²·d），第1～3天，VP‐16 100mg／（m²·d），第1～3天。另一组给予ADEP方案：Ara‐c 100mg／（m²·d），第1～7天，DNR 40mg／（m²·d），第1～3天，VP‐16 60mg／（m²·d），第1～3天，PSC‐833 在DNR或VP‐16第3天用药结束的24小时后静脉给药，先予负荷剂量1.5mg／kg，＞2小时，再持续滴注10mg／（kg·d）。前组CR率达48%，后组CR率达44%，两组无显著差异，可见加用PSC‐833可减少DNR与VP‐16的用量，而不影响CR率。且PSC‐833无毒性反应。主要的副反应是胃肠道症状（腹泻、黏膜炎）。

体外试验，用反义寡核苷酸阻碍AML白血病细胞bcl‐2蛋白的产生，和用维甲酸增加白血病细胞对Ara‐C的敏感性，都将是其它新的治疗途径。

八、其他治疗

Hellstrand‐K等研究认为，组胺与IL‐2合用可协同治疗AML，延长缓解期，减少复发率。IL‐2可激活NK细胞，破坏AML患者的原始细胞，但这一作用常被单核细胞所抑制。组胺作为一种生物活性胺，可阻碍单核细胞引起的抑制性信号，从而与IL‐2协同杀伤AML原始细胞。这一治疗有待于更多的随机研究。