英文名称 ：acute myelocytic leukemia

中文别名 ：急性非淋巴细胞白血病

急性髓系白血病（AML）是一组造血干细胞功能紊乱相关的疾病，以骨髓中聚集大量克隆性增生的未成熟造血细胞和祖细胞为特征，从而干扰了正常的造血功能。在化疗或者放疗阶段，可新发或者继发MDS和髓系增生性肿瘤。在2008年WHO分类中，AML和相关前体肿瘤有7个亚类组成：①AML具有复发性遗传性异常改变；②AML伴骨髓异常增生相关改变；③治疗相关髓系肿瘤；④急性髓系白血病，非特指（NOS），基于修订版FAB分类中形态学和细胞化学诊断标准；⑤髓系肉瘤；⑥Down综合征相关髓系增生；⑦原浆细胞样树突细胞肿瘤。

除了AML具有复发性遗传异常改变，在其他的六个亚类中，细胞遗传学和分子遗传学研究也被整合入2008年WHO的分类中，并推荐对疾病进展进行风险分层。另外，细胞遗传学和基因突变状态用于患者疾病分层成良好预后、一般预后和不良预后，并且也被应用在预测患者的治疗反应性。

成人急性白血病中，西方国家的AML只占24%，我国约为50%～60%。AML的发病率随年龄而增高。西方国家35岁以下<1/10万，75岁高达15/10万。我国ANLL的发病率也随年龄增长而上升，60～69岁时形成发病高峰；50岁以前两性发病率基本相似，老年期男性发病率明显高于女性，60～69岁时分别为5/10万及3/10万左右。ANLL中各亚型所占比例，据我国的统计，M1为10.8%，M3a25.2%，M3b10.5%，M3为18.7%，M4为6.2%，M5为23.25%，M6为4.5%，M7为0.6%，分类不明为0.3%。我国M3的发病率高于西方国家的10%左右，有的地区，如东北油区，M3的发病率在ANLL中可高达20%～30%，甚至更高。

（一）染色体异常

染色体核型及基因异常也是AML最重要的预后因素，可见于70%～85%的AML患者。提示预后不良的常见染色体核型异常包括t（1；22）、t（9；22）、t（6；9）、t（7；12）、inv（3）、-5或del（5q）、-7；预后中等或相对不良的核型异常包括正常核型、t（8；16）、t（16；21）、t（11q23）、del（7q）、del（9q）和+8；预后良好的核型异常则包括t（8；21）、t（15；17）和inv（16）等因包括CEPBA突变及NPM1突变；提示预后不良的异常基因则包括FLT3-ITD突变、MLL部分重复、BAALC过表达、ERG过表达、MN1过表达等。多数报道认为，WT1突变提示预后不良，但近期研究显示，WT1并无独立的预后意义。最新研究还证实VEGFCmRNA高表达提示长期预后不良；VLA-4高表达则与较好的临床转归相关，是复发与否的独立预测指标。15%～30%遗传学异常的患者可表现为正常核型，但可能伴有异常基因突变。

AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为两大类：①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失（del）、重复（dup）、倒位（inv），或两个染色体中的某一结构（基因）断裂，相互易位（t），形成融合基因；②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失（-p，-q）或增加（+p，+q）。

（二）染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系

大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致，只有极少数是遗传或家族性的。造血干、祖细胞基因突变，多数原因不明。已知的原因有放射线接触，某些化学物质的作用，尤其是化疗药物如烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如依托泊苷）等。由于治疗所引起的AML称为t-AML，近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基本突变加快、DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。

1.融合基因

AML发病机制研究的较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。

（1）第11号染色体的q23：累及的基因名为MLL。MLL正常表达于脾、肝、肺病、心、脑、T及B淋巴细胞。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。在AML中，MLL与其配对的基因融合，有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，可能是引起AML及其表型（常见M4、M5型）特点的机制。

（2）第21号染色体q22：涉及的基因名为AML1。AML1正常表达在造血细胞。

在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34⁺造血祖细胞。在t（8；21）（q22；q22）中，AML1与ETO结合形成融合基因。这一AML1-ETO与核抑制物的复合物，不仅能抑制AML1的正常功能，而且还抑制ETO的功能，因而扰乱AML1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制。

2.非融合基因

（1）p53基因：p53基因定位于人染色体17p13.1，编码53kD的蛋白。p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中p53基因失活与CML急变的关系受到重视。

（2）nm23基因：位于人类染色体17q21.3相距4kb，均含有5个外显子。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关，在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。

（3）bcl-2：bcl-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体18q21.3，由3个外显子组成，编码229个氨基酸组成的膜蛋白，具有抗凋亡作用。若bcl-2表达高，则抑制细胞凋亡，同时研究者发现，bcl-2高表达明显延长白血病细胞生存时间，抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡。高表达bcl-2的白血病细胞对化疗药物不敏感、预后差。

（4）p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色体7p21，编码16kD蛋白，又名多种癌抑制基因。白血病p16基因缺失检出率为11/53。但在AML中p16基因缺失、结构改变等异常则少见，提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中，p16具有不同的作用。

（5）WT-1：WT-1基因与肾母细胞瘤（Wilm's tumor，WT）相关。WT-1是人早期生长反应基因（EGR1）的功能拮抗蛋白，WT-1表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞，可能通过阻滞ERG1的促增殖作用，间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-1基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚，但发现白血病细胞常表达WT-1。

急性髓系白血病按法、美、英三国提出的FAB分型标准，可分为M1～M7型，其中M3为颗粒增多的早幼粒细胞白血病，即APL；M2为部分分化型急性粒细胞白血病，M4为急性粒-单核细胞白血病，M5为急性单核细胞白血病。由于M2、M4可出现早幼粒细胞增多，M5在细胞形态上有时会与M3b混淆，因此APL需与AML的M2、M4、M5亚型进行鉴别。

按我国修订的标准将M2分为M2a、M2b两种亚型。M2a的原始粒细胞＞30%～90%，胞体大小不一，形态多变，部分细胞胞质中可见Auer小体。早幼粒细胞以下阶段＞10%，单核细胞＜20%；M2b的原始粒细胞及早幼粒细胞多见，胞体大小不一，胞核常有明显凹陷。胞质嗜碱，在核凹陷处有淡染区。形态异常的中性中幼粒细胞明显增生是该型的特点，通常比例＞30%，该类细胞核质发育显著不平衡，核形不规则，染色质疏松细致，可见明显核仁，胞质量丰富，嗜碱或橘黄色，中性颗粒比一般中幼粒细胞少见。M2b细胞的Auer小体易见，但未见柴捆状细胞。

M4骨髓象特征为粒细胞系和单核细胞系同时恶性增生，白血病细胞形态变异较大。依据粒、单核两系增生程度的不同又可分为四种亚型：M4a型骨髓以原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单核和单核细胞≥20%（非红系细胞）；M4b型原、幼稚单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%（非红系细胞）；M4c型原始细胞既具粒细胞系，又具单核细胞系形态特征者＞30%（非红系细胞）；M4Eo型除上述特点外，还有粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒，占5%～30%（非红系细胞）。

M5骨髓中白血病性单核细胞异常增生，依据单核细胞分化程度的不同，可分为两种亚型。M5a为未分化型，骨髓中原单核（Ⅰ型十Ⅱ型）≥80%（非红系细胞）；M5b为部分分化型，骨髓中原始和幼稚单核细胞＞30%（非红系细胞），原单核细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）＜80%。

而APL骨髓以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占30%～90%（非红细胞），而原始粒细胞不超过10%，且早幼粒细胞与原始粒细胞之比约为3∶1。病理性早幼粒细胞胞体体积较大，外形不规则。胞核呈类圆形或肾形，常有凹陷、折叠或分叶状，染色质粗细不等，核仁常因密集的嗜苯胺蓝颗粒遮盖而不清晰。胞质丰富，含有大量紫红色嗜苯胺蓝颗粒为内质，蓝色无颗粒外质呈伪足突出，因而形成具有特征性的“内外质”。胞质中易见Auer小体，“柴捆状细胞”是APL所特有的，即为多根Auer小体交叉呈束状排列。其中，粗颗粒型（M3a）胞质中颗粒粗大深染、密集融合常遮于核，核形不清，核仁明显或隐匿；细颗粒型（M3b）胞质中含有多量细小嗜苯胺蓝颗粒，可呈灰尘状，甚至光镜下不易见到。因染色质细致，核形不规则或呈肾形，形态上易误认为M5，需结合细胞化学染色及染色体检查加以鉴别。

（一）外周血象

外周血象可以正常、升高或减少，各占1/3的比例。但不论白细胞总数是多少，其中白血病细胞占了85%。有10%～15%的AML病例外周血白细胞数超过100×10⁹/L，即高白细胞血症，多见于M4、M5型患者，常伴肺部及中枢神经系统浸润、肿瘤溶解综合征和白细胞黏滞症，属于高危型，预后差。极少数患者外周血白血病细胞大于30%而骨髓少于30%，为达到急性白血病诊断标准，称之为外周血型急性白血病，其中部分病例的骨髓白血病细胞数可能在随后的几个月内升高，对这些患者尤其老年AML患者，在外周血血小板和粒细胞减少并具有明显危险性时可以暂缓化疗。

（二）骨髓象

初治AML患者中，骨髓细胞学检查增生极度活跃。75%患者的骨髓中白血病细胞占有核细胞数的一半以上。少数患者由于骨髓白血病细胞比例较低的缘故，骨髓增生低下，但至少占有核细胞的30%。骨髓检查中还可以发现其他的如病态造血、骨髓纤维化和骨髓坏死等，约占0.5%～1%。

（三）细胞化学染色

细胞化学染色可补充形态学的不足，在急性白血病类型鉴别上起着重要作用。常用的细胞化学染色方法包括髓过氧化物酶染色（MPO）、苏丹黑B染色（SBB）、氯醋酸AS-D萘酯酶染色（NAS-DCE）、α-丁酸萘酚酯酶染色（α-NBE）、α-醋酸萘酚酯酶染色（α-NAE）、过碘酸-雪夫染色（糖原染色、PAS）、酸性磷酸酶染色（AC）、碱性磷酸酶染色（NAP）、溶菌酶等方法。必要时可做酯酶双染色和Ph1（Φ）小体等。

（四）细胞免疫表型

常用原髓细胞系抗体为MPO、CD33、CD13、CD11b、CD15、CD14，其他与髓系相关的抗体是CD34、HLA-DR等，抗血型糖蛋白单抗以及抗血小板糖蛋白Ⅰb/Ⅲa、Ⅰb（CD41a、CD41b、CD61、CD42a、CD42b）分别被认为是鉴别M6和M7型ANLL敏感而特异的单抗，90%以上M3型ANLL以CD33⁺、HLA-DR为特点，CD14是单核细胞特异性抗体，然而敏感性不够高，在M4和M5型ANLL中，阳性率约占70%。

（五）细胞遗传学检查

1.染色体结构异常

（1）t（8；21）（q22；q22）和inv（16）（p13；q22）：是初治AML患者中的最常见的细胞遗传学异常。t（8；21）占青年和儿童AML患者发病率的5%～10%，主要与M2型密切相关，同时也可见于M1和M4的病例中。

（2）t（9；22）（q34；q21）：在初治AML的发生率占1%，t（9；22）通常单独出现而不伴有复合染色体的改变，但有时伴t（9；22）易位的AML可出现-7及不同的三倍体。

（3）t（15；17）（q22；q21）：是M3（APL）的特异性染色体改变，见于90%以上的M3病例。

（4）11q23重排：累及11q23条带重排形式的多见于AML（M4）、ALL、MDS和继发于曾经接受拓扑异构酶Ⅱ抑制而引起的AML。

（5）inv（3）（q21；q26）：伴inv（3）（q21；q26）的病例。累及3q异常的血液病患者预后通常较差。

2.染色体数量异常

（1）+8：是AML最常见的核型改变，约占AML患者核型异常的20%。+8作为原发改变多见于M1、M4和M5，在M3型中较少见，而作为继发改变，多见于M3型，也偶见于M2型。

（2）+21：有1%的发生率，而且多发生于同时有del（5q），-7染色体改变的AML病患。

（3）-7：在AML患者中有1%～3%的发生率，其出现可能与接触某些化学物质有关，伴有-7的AML患者对治疗不敏感，并代表该疾病的不良预后。

（4）-5：与毒物接触有关，常见于治疗相关的AML（t-AML）。

（5）性染色体减少：常见于M2型，伴随t（8；21）。在临床上，骨髓细胞-Y往往代表正常男性老年化现象，但有时是肿瘤细胞唯一的核型改变。

2009年版NCCNAML指南根据细胞遗传学及分子异常进行危险分层把AML分为预后良好、中等和不良三组，这有利于AML的个体化治疗和预后判断，有些还成为潜在的新治疗靶点。近20年来，急性非淋巴细胞白血病的治疗效果已有较大提高，除了完全缓解率（CR）的提高外，已有相当部分的患者可以长期生存甚至治愈。这主要归于化疗、骨髓移植及支持治疗的改进。化疗是治疗ANLL的重要手段，也是各种治疗的基础。骨髓移植有赖于化疗获得完全缓解及大量清除白血病细胞负荷后进行。

（一）诱导治疗

诱导治疗目的是获得完全缓解，这是取得长期生存的第一步。近年来，人们发现诱导治疗不仅仅与完全缓解有关，还与长期存活有关。复发的一个重要因素是诱导治疗过程中白血病细胞负荷降低不充分。由于诱导治疗达到完全缓解的时间与缓解期时间相关。因此诱导治疗的第二个目的是尽快达到完全缓解，在诱导治疗期最大限度地降低白血病细胞负荷，防止耐药细胞群的发生，防止复发。诱导治疗失败的原因是原发耐药及感染、出血等并发症所致的死亡。综合国内外文献，初治AML的诱导化疗方案主要有以下几类：

1.蒽环（醌）类药联合Ara-C为主的方案

这是目前国际上最常见的方案。目前一般认为DA（T）3～7方案是AML的标准诱导方案，其具体用法：DNR（30～70）mg/m²×7d，持续静滴或每日分2次静滴，或每次加6-TG100mg/m²，q.12h.×7d，po。一些较大组病例报告DA（3+7）方案与DAT（3+7）方案治疗的完成缓解率相似。美国癌症白血病研究协作组B（CALGB）的随机分组研究也证实，在DNR及Ara-C剂量相同的情况下，DA3～7方案治疗的完全缓解率与DAT3～7方案及DA3～10方案（DNR3d，Ara-C10d）无明显差异；DA3～7方案CALGB的随机组研究表明，Ara-C持续静脉滴注的疗效较优于一日分两次静滴组，但前组所致的消化道反应更大。DNR所致非血液学毒副作用是心脏毒性。据报告，DNR的累积剂量小于0.4g/h，心脏毒性少见。因此对于60岁以下的初治患者，DNR不必减量。从我国几份文献报告看，采用DA方案的完全缓解率偏低，可能与国内DNR剂量较低有关。采用标准的DA方案大部分（50%～70%）一个疗程获缓解，如2个疗程不获缓解则预后很差而被称为原发耐药。因此国内外许多单位在第1个疗程结束后通过观察血象及骨髓象来追加药量，以便尽快达到完全缓解。

Ara-C还常与其他一些蒽环（西醌）类药物如多柔比星（Dox）、表柔比星（epirubicin）、ACR、去甲氧柔红霉素（IDA）、米托蒽醌（NVT）联合应用。CALGB的随机分组研究发现，Dox+Ara-C方案（Dox×30mg/m²×3d）的疗效与DA2～7（DNR45mg/m²×3d）相似，但前者黏膜炎、消化道毒性、继发感染的发生率比后组更高。因此，认为DNR优于Dox。目前比较常用的方案还有Ara-C联合IDA或NVT，据报道，虽其完全缓解率与DNR相似，但一个疗程达完全缓解的病例更多，因此认为可作为AML的一线化疗方案。近年来一些单位在DA方案基础上加用VP-16组成DAV（DVE）方案。VP-16与DNR、Ara-C作用机制不同，试验表明，VP-16与DNR、Ara-C有协同作用，故近年来此方案已被国际上一些大协作单位采用。55岁以下的患者DAV方案治疗的完全缓解期比DA方案更长，但对55岁以上者DAV方案引起的黏膜炎发生率高（26%）。因此DAV方案不适合老年患者。有学者认为含VP-16方案对M5更好。德国学者报告DAV方案治疗M5的完全缓解率80%，明显高于其他类型的AML（38%）。

日本学者更多采用含正二十烷阿糖胞苷（BHAC）的方案，BHAC-D（O）MP［BHAC+DNR+VCR+6-MP+PSL］，其缓解率多在70%以上，此方案完全缓解者的3年半生存率可高达74%。特别是60岁老年人完全缓解率也高达74%。

2.三尖杉（Har）或高三尖杉酯碱（Hhar）的应用

我国曾常用的HOAP方案（H指Har或Hhar2～6mg第1天，Pred20～40mg/m²CTX5～7d），其完全缓解率为27%～68%。由于多数报告，VCR、Pred对AML无明显作用，故我国1987年的全国白血病会议建议用HA方案，其完全缓解率67%～74%。目前已在全国推广。

3.米托蒽醌为主的方案

米托蒽醌（NVT）作为第二代蒽环类药物，由于耐药性低，副作用小，第42届美国血液病年会认为其与Ara-C组成的MA方案，完全缓解率达到85%，效果喜人。剂量为：NVT10mg/m²，第1～3天，Ara-C剂量同DA方案。

（二）缓解后的治疗

缓解后治疗具有重要作用，能够提高患者的生存时间及治愈率。一般缓解后治疗包括三种方法，如化疗、自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）及Allo-HSCT。缓解后治疗强度因患者年龄、并发症、细胞遗传学决定的复发率及是否有合适供者而异。2009年版NCCNAML治疗指南指出，缓解后治疗策略主要根据细胞遗传学及分子异常等选择。小于60岁的患者有3种情况：①具有预后良好细胞遗传学改变或分子异常，如单一NPM1突变的正常细胞遗传学的AML，可选择大剂量的阿糖胞苷（HDAra-C）（3g/m2，q12h，d1、d3、d5）3～4个疗程或以HDAra-C为基础的方案1～2个疗程后进行Auto-HSCT或临床试验；②具有预后中等的细胞遗传学改变或分子异常如具有t（8；21）或inv（16）且c-kit突变的患者，建议选择相合同胞Allo-HSCT或1～2个疗程HDAra-C后进行Auto-HSCT，或HDAra-C3～4个疗程或进入临床试验；③具有预后不良细胞遗传学改变或分子异常如单一FLT3-ITD突变的正常细胞遗传学AML或有前驱血液疾病或治疗相关性疾病，可选择临床试验或相合同胞或无关供者Allo-HSCT。其中区别2008年版NCCN治疗指南是增加了以分子异常为标准选择治疗方案。临床试验已经证实，Auto-HSCT能够提高患者无病生存时间，不能延长总生存时间，故不支持成人AML在CR1期Auto-HSCT，对于无HLA相合的供者的患者，在CR1期可以进Auto-HSCT。目前Allo-HSCT是CR1期高危患者的标准治疗。最近Koreth等系统综述了24个临床试验和6007例患者，通过meta分析发现，与非Allo-HSCT比较，在CR1期进行Allo-HSCT能够显著提高预后中等级及不良AML患者的无复发生存及总生存时间，而对于预后良好的患者无显著性差异。

美国东部癌症协作组（ECOG）的随机分组研究表明，获完全缓解后不治疗者的中位缓解期仅4个月，明显比维持治疗组短。因此获完全缓解后仍应维持治疗以预防复发。缓解后治疗的方式有两种，各类文献报告不一。

1.传统的缓解后的治疗

传统的缓解后治疗方式有：①用原方案巩固1～2个疗程后再维持治疗1～3年，或不巩固仅维持治疗，在维持治疗中可定期用较强的联合方案再强化，间隔时间不等。维持治疗方式有多种：持续每日口服6-MP75mg/m²，用多种药物序贯治疗；DA，HA等每月1个疗程维持。②定期用原诱导方案和（或）其他一些较强方案再强化1次，第2年每2～3个月1次，以后逐渐延长间隔是时间，一般治疗2年以上。用原诱导方案巩固1～2个疗程后维持治疗的时间方面，大多数学者认为，用标准或更弱的诱导方案缓解并用原方案巩固1～2个疗程后，维持治疗可延长缓解期及DFS。德国AMLCG对经DAT方案诱导缓解者，用原方案巩固1个疗程后随机分为2组，一组停化疗，另一组每月1个疗程维持治疗2～3年，发现维持治疗组的缓解期及长期DFS明显比不维持治疗组长。对AML维持治疗时间不必太长，疗程也不必太多。CALGB将经DA（T）诱导缓解者随机分2组，1组每月1个疗程维持8个月治疗，另一组用同样的方案维持治疗3年。两组的缓解期及长期DFS无明显差异。经标准或强度与其相当的诱导方案治疗缓解后，采用上述传统的缓解后治疗，其中位缓解期多为1～2年，完全缓解者5年DFS多为20%～30%。

2.近年来的缓解后治疗趋势

近年来，AML患者的缓解期治疗趋势是采用更强烈而短期的治疗。其方式有：①用原诱导方案巩固4～6个疗程；②ID/HDAra-C为主的方案早期强化治疗；③采用一些与诱导治疗无交叉耐药性的药物如NVT、AMSA等组成新的联合方案早期强化；④前述几种方式的组合。上述治疗特点是：一旦患者获完全缓解，血象基本恢复正常后立即进行，总强度比传统的巩固治疗强，治疗时间一般在6个月以内，不维持或再强化治疗，此处称为巩固或强化治疗。目前最常见的缓解后治疗是采用ID/HDAra-C为主的方案行早期强化治疗。ID/HDAra-C为主的方案行早期强化治疗。ID/HDAra-C可单独用，或联合其他药如AMSA、DNR、VP-16、NVT等，其中联合DNR或AMSA为常见；或ID/HDAra-C为主的方案加原诱导方案加一些与诱导方案无交叉耐药性新方案。大多数文献报告，ID/HDAra-C为主的方案行早期强化，完全缓解者的4～5年DFS为30%～55%，多为40%左右，明显优于传统的缓解后治疗或仅用原诱导方案巩固4～6个疗程。采用ID/HDAra-C的早期强化方案对45岁以下的5年无病生存率（DFS）达58%，而60岁以上者仅为18%。

（三）特殊类型AML的治疗

1.M3（急性早幼粒细胞白血病）

M3的特点是易在诱导治疗阶段发生致命性的出血死亡。一旦出血得到良好控制，其完全缓解率及长期存活率高于其他类型的AML。出血原因主要是异常早幼粒细胞破坏释放促凝物质所致。故一旦缓解，很少发生广泛出血，目前完全缓解后治疗基本同其他类型AML。因此治疗M3的关键是如何在诱导治疗阶段防止出血，这与化疗的选择及支持疗法是否恰当有关。诱导治疗的一大进展是采用全反式维A酸（ATRA）行诱导分化治疗。有人曾报告用ATRA治疗129例M3患者，完全缓解率为83.5%，治疗中无致命性出血发生。因而目前在国内，ATRA已成为诱导治疗M3的首选药。但仅用ATRA诱导及缓解后治疗，多数患者在数月内复发。因此我们建议M3患者初诊时，先采用ATRA及小剂量HA方案治疗，待病情缓解及出血基本控制，可加用其他联合化疗方案可加速缓解，这样既避免早期出血死亡，又延长DSF。

三氧化二砷（As₂O₃）被发现是M3诱导治疗和复发后治疗又一大进展，1971年3月哈尔滨医科大学第一临床医学院率先试用As₂O₃治疗APL取得临床上的成功，目前认为是治疗急性早幼粒细胞白血病最好的方案之一，有完全缓解率高，长期生存率高，复发率低与ATRA和其他疗药物无交叉耐药，尚未发现严重的骨髓抑制、有严重的器官损害，可以有效控制弥散性血管内凝血（DIC）。

As₂O₃对初发、复发或难治性APL均有显著疗效，随着使用的日益广泛，其不良反应逐渐被人们发现并认识，主要有消化道反应，肝、肾功能损害，白细胞增高，皮肤改变等，心脏不良反应少有报道，尤其出现胸腔积液，心包积液者少见。韩照平等及Frankel等发现在ATRA治疗中部分病例出现胸腔积液及心包积液，但均伴有高白细胞综合征。Huang等对1例死亡者（即1例并发完全性房室传导阻滞患者）进行部分组织浓度测定，发现心脏、肺、肾脏组织浓度异常增高，达正常的数百倍，提示砷剂对心脏的毒性作用。2例既往无心脏疾病史，在出现胸腔积液及心包积液同时伴发房性期前收缩、短阵房速、二度房室传导阻滞、完全性左束支传导阻滞，考虑与As₂O₃对心脏的直接毒性作用或心包积液引起心脏传导异常有关。该患者同时存在高白细胞，且骨髓未缓解，不能排除幼稚和成熟白细胞浸润胸膜、心包可能。患者在以前的As₂O₃治疗中，均未出现浆膜腔积液，而在多次As₂O₃治疗后出现，考虑砷剂在体内的累积加重了不良反应。

目前周晋等在临床应用三氧化二砷缓慢持续静滴的方法有效地控制了高白细胞综合征。另外，As₂O₃不适合于APL伴有严重的肝、肾功能损害者，妊娠伴APL者使用砷剂治疗APL已达到或接近中毒剂量者，需要严格监测。在M3患者化疗时，应注意防治出血。根据M3出血机制，防治出血的主要措施为：①成分输血；②小剂量肝素[2～10IU/（kg•h）]；③抗纤溶治疗。大多数学者认为，成分输血，特别是注意输注浓缩血小板、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原是M3出血的主要防范措施，因此应密切观察出血征象及实验室一些指标，如血小板计数、纤维蛋白原测定、DIC指标等，有异常及时纠正。

As₂O₃治疗白血病的机制是复杂的，可能是上述几种方式的共同作用。目前认为As₂O₃诱导凋亡作用是As₂O₃治疗白血病的最主要的机制。然而，对As₂O₃的具体作用机制仍缺乏一个全面和综合的认识。因此，深入了解As₂O₃诱导白血病细胞凋亡的作用机制，寻找与As₂O₃有协同作用的药物从而降低As₂O₃的毒性、提高疗效，以及发现各种机制间的协同治疗作用，为临床用药及砷剂的开发提供理论依据具有非常重要的意义。

2.高白细胞性急性髓性白血病

高白细胞性急性白血病是指白血病患者外周血白细胞超过100×10⁹/L。由此引起的一系列特殊临床表现称为高白细胞综合征。其中以AML及CML急变所致者危险性最高。其病理生理表现为：①血液黏稠度增加；②白血病细胞在局部增加耗氧，加重组织缺氧，伴随有精神神经症状及呼吸窘迫综合征；③白血病细胞形成髓外浸润；④化疗杀伤大量白血病细胞引起一系列表现称白细胞溶解综合征。大量白血病细胞破坏可释放组织凝血因子引起DIC，此外由于大量白血病细胞存在及溶解可引起一系列代谢异常，如高血尿酸、高钾血症、低血钙症及高血磷。临床上高白细胞AML患者的完全缓解率很低，早期死亡率较高，主要原因死于颅内出血，其次为成人呼吸窘迫综合征（ARDS），因此是AML的急症，需要急处理。

目前治疗主要是在常规化疗前采用以下处理：①单采白细胞术（leuko-pheresis）：单采白细胞术可清除患者血中的大量白血病细胞，从而可一定程度上减少前述病理现象。此外，由于高白细胞AML患者体内有相当数量的细胞处于静止期，经单采白细胞术去除循环池中白血病细胞后，贮存池中大量地进入循环池，使静止期细胞进入增殖期，因此可以使大部分主要对增殖期细胞有杀伤作用化疗药充分发挥作用。②羟基脲：羟基脲作用快，可快速降低血液循环中的原始细胞，剂量为每次40mg/kg，q.12h.×3d，常常在口服羟基脲1天后同时采用DA方案化疗，有时可使白细胞在24～48小时内降低50%以上。③颅内照射：一般给予600cGy1次照射，可杀灭颅内血管中的原始细胞，预防固定在颅内的原始细胞增殖，以预防颅内出血及中枢神经系统白血病。④别嘌醇：化疗前即开始口服别嘌醇，开始0.2g，2次/天，以后改为0.1g，3次/天，并注意尿液碱化，以防止尿酸性肾病。⑤哈尔滨医科大学第一附属医院应三氧化二砷缓慢持续静滴的方法有效地防止了部分患者高白的出现。

3.CBF-AML

主要包括两种亚型，具有良好重现性染色体易位如t（8；21）和inv（16）/t（16；16），是预后良好的类型，对阿糖胞苷治疗反应良好。依据不同的影响预后的临床特征如基因突变（C-kit、FLT3、JAK2）等在治疗上采取分层治疗。如果强化化疗如HDAra-C取得相对好的结果，通常在CR1期强化治疗不选择Allo-HSCT。目前在开展酪氨酸激酶抑制剂联合DA或去乙酰化酶抑制剂等方案治疗的Ⅱ期临床研究。最佳治疗策略如何时进行HSCT，缓解后化疗最佳选择及靶向治疗作用等问题需要进一步探讨。

4.细胞遗传学正常的急性髓细胞性白血病（cytogeneticallynormalacutemyeloidleukemia，CN-AML）

这是一种较常见的亚型，约占成人AML的45%，预后中等。CN-AMLA中分子改变如基因突变及过表达与临床预后密切相关，如MLL-PTD、FLT3-ITD、NPM1及CEBPA基因突变，BAALCA、ERG基因过表达等。约8%初治疗CN-AML患者发生MLL-PTD突变，MLL-PTD提示CN-AML完全缓解持续时间短，治疗上采取新的策略。CLGB研究组发现该类型AML采取强化巩固治疗包括在CR1期进行Auto-HSCT能够改善其预后。组蛋白去乙酰化酶抑制剂或DNA去甲基化药物能够使MLL-WT转录激活，提高细胞凋亡敏感性，可以应用治疗具有MLL突变的CN-AML。28%～33%的CN-AML检测出FLT3-ITDs，FLT3突变是影响CN-AML临床预后不良的指标，最佳治疗尚无定论。TK抑制剂如midostaurin、lestaurtinib等靶向治疗药物、FLT3单克隆抗体及17-AAG下调途径抑制剂如热休克蛋白抑制剂等具有一定的应用前景。

5.老年性AML

年龄是影响AML预后的一个重要因素，老年性AML一般以60岁或65岁为界限，预后较差多与其生物学特征有关，如一般情况较差、并发症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。治疗上应该选择低毒而有效药物。如果一般情况差及并发症影响诱导化疗，治疗应该以支持治疗为主，如输血及抗生素治疗。羟基脲、美法仑（马法兰）、阿糖胞苷等低剂量化疗能够减少白血病负荷，具有一定疗效。与其他低强度巩固方案比较，大剂量阿糖胞苷治疗没有优势，且毒性大，不适用于老年患者，目前没有一种巩固方案具有显著性优势。

2009年版NCCNAML治疗指南指出，60岁或以上患者根据年龄、体能状态及细胞遗传学改变等选择治疗方案。诱导治疗分为两种情况：①年龄在60～75岁患者，如果体能状态评分大于2，治疗上选择低强度治疗如皮下注射阿糖胞苷或羟基脲或最好的支持治疗，如果体能状态评分小于或等于2，具有复杂核型的患者治疗上选择临床试验、标准剂量阿糖胞苷、低强度治疗或最好的支持治疗，而具有非复杂核型的患者治疗上选择临床试验、标准DA方案、IA或MA方案（2个疗程）。②年龄在75岁或以上或非白血病引起的器官功能障碍的严重并发症的患者，治疗上选择低强度的治疗或最好的支持治疗。缓解后治疗分为两种情况：①对于CR患者，治疗上选择临床试验、减低强度的造血干细胞移植（RIC-HSCT）和标准DA、IA、MA方案。如果患者体能状态良好、肾功能正常及有良好或正常核型，可以进行2个疗程阿糖胞苷治疗。②如果诱导失败，可选择临床试验、RIC-HSCT或最佳支持治疗。

（1）联合化疗：采用DA（T）方案联合化疗，完全缓解率为22%～76%，多为40%～50%左右。完全缓解率低于年轻患者，主要是由于化疗毒性所致的早期死亡率高。但一旦获得完全缓解，并能耐受缓解后治疗，老年患者的长期生存率与更年轻患者相近。因此多数学者主张对能耐受联合化疗的患者尽量采用联合化疗。Copplestone等1989年报告54例60岁以上的患者中，仅50%能接受联合化疗。CALGB开始采用DA21-5方案治疗60岁及以上的患者，完全缓解率仅16%，改变DA（3+7）方案后，完全缓解率升高至45%，早期死亡率反而下降。AMLCG采用DAT9方案诱导治疗162例60岁以上的患者，随机分为两组，主要差别是DNR每日剂量不同，一组为每日60mg/m²，另一组为30mg/m²。发现两组的早期死亡率无明显差异，但前组的完全缓解率及存活率均优于后组。Foon等1981年报告，采用标准DAT3～7方案（每日DNR60mg/m²×3，Ara-C200mg/m²×7，6-TG200mg/m²×7）治疗33例年龄60～82岁的患者，完全缓解率高达76%，故认为，对老年患者不必减量。但另一些学者认为，对老年性患者，尤其70岁以上患者，应减量的联合化疗方案。Walter等1987年采用Ara-C加蒽环类药物或AMSA治疗78例70岁以上的AML，全部患者的中位存活期仅6周。ECOG将40例70岁以上的患者随机分为两组，一组采用的DAT（每日DNR50mg/m²×3，Ara-C200mg/m²×3，6-TG100mg/m²，q.12h.×5）。另一组适当减量（每日DNR50mg/m²×1，其他相同），发现两组中位存活期分别为29天和159天，有明显差异，前一组死亡率更高。CALGB的随机分组研究表明，治疗60岁以上的患者采用DA3～7方案以DNR30mg/（m²•d）治疗效果比DNR45mg/（m²•d）更好。多数学者认为，选择化疗方案及强度不但要根据年龄，而且还应根据患者的一般健康状况，重要脏器功能，白血病进展速度，正常造血细胞恢复状况、速度，患者及家庭的经济状况综合考虑。一般认为患者一般情况差、就诊时严重感染、有肝炎者、较大剂量的联合化疗预后差，不宜采用。有文献报道采用每次NVT10mg/m²，q.12h.×4d+Ara-C100mg/m²，q.12h.×5d治疗81例55岁以上的患者，完全缓解率为69%，认为NVT毒性小，老年者能耐受。

（2）小剂量Ara-C（LDAra-C）：LDAra-C的剂量一般为每次10～20mg/m²，q.12h.×（15～21）d。持续静脉滴注或皮下注射。人们采用LDAra-C治疗AML是基于以下想法：①常规的诱导方案对某些类型的AML，如有MDS病史者的效果较差，毒性大，完全缓解率仅20%～40%，而LDAra-C的毒性应较小。②体外实验表明，LDAra-C对HL-60白血病细胞有诱导分化作用。③LDAra-C可皮下注射，故可在门诊治疗。采用LDAra-C治疗老年性AML的老年性的完全缓解率为10%～70%，差异较大。

综上所述，可以认为对一般状况较好，无心、肝、肺、肾等重要脏器损害的60岁以上患者，应选择标准的或适当减量的联合方案诱导治疗。缓解后治疗可采用传统的巩固加维持治疗，剂量酌情减量。但对一般情况较差，有重要脏器损害者，病情发展缓慢者可采用小剂量阿糖胞苷LDAra-C或小剂量三尖杉酯碱LDHar治疗。

6.中枢神经系统白血病的防治：详见相关词条。

（四）难治及复发AML的治疗

该类型是AML治疗的难点，治疗方案选择应该综合考虑患者年龄、体能状态、并发症、复发时间、细胞遗传学、分子异常及有无HLA相合的供者等，目前尚无统一的治疗方案，疗效不理想。复发的AML患者如果不能耐受HSCT通常是致死性的。相反则患者仍能够挽救。标准方法是在移植前采取诱导化疗达到二次缓解，判断能够成功达到二次缓解的既简单又好的指标是初次缓解时间长短。如果初次缓解的时间小于12个月，达到二次缓解的可能性为10%～20%；如果大于12个月，则可能性为40%～50%。根据初次缓解时间选择“3+7”方案再诱导也是可行的。其他替代方案具有相似的成功率，没有一种方案被证实优于其他方案。英国血液和骨髓移植协会登记数据库的随访数据显示，预后中等和良好的AML患者在CR2期进行自体移植，10年生存率为32%。在初次复发后进行同胞相合的Allo-BMT结果显示，5年存活率为20%～35%。如果初次缓解时间大于6个月或能够达到二次缓解，其移植效果会更好。相合的无关供者的Allo-HSCT也是一种治疗手段，但死亡率达30%，移植物抗宿主病发生率高。

2009年版NCCNAML治疗指南指出，对于年龄小于60岁患者。早期复发（6个月内）选择临床试验或抢救性治疗后选择同胞供者相合或无关供者移植，完全复发（6个月及以上患者）选择临床试验、抢救性治疗后选择同胞相合或无关供者移植或重复成功的原诱导方案；对于年龄60岁或以上患者，早期复发可选择临床试验、最好的支持治疗或吉妥珠单抗奥唑米星（GO），晚期复发患者可选择临床试验、最好的支持治疗、GO或重复成功的原诱导方案。

尽管一线化疗改善，仍然有30%～40%的患者经标准的诱导化疗2个疗程不能达到完全缓解，称原发耐药。而且约60%～80%的患者在完全缓解后复发。大多数复发患者最终死于耐药。难治性AML的定义在各文献中不完全相同，Hiddemann等1990年提出，经标准的诱导化疗及缓解后治疗的患者，出现下列之一项称为难治性AML：①经标准的诱导化疗2个疗程不缓解者；②第一次完全缓解后6个月内复发者（又称早期复发）；③第一次完全缓解后6个月以上复发者（又称晚期复发），但再次用标准诱导方案治疗不能获得完全缓解者；④2次及多次复发者。但要注意的是：如果诱导化疗及缓解后治疗不充分，即使2个疗程不缓解或早期复发，也可能对足量的联合化疗敏感，也称为无耐药性复发，反之则称为耐药性复发。挽救性化疗的方法主要有三种：①晚期或无耐药性复发的患者可能对标准诱导化疗有效，故可采用标准的DA（T）方案；②由一些与一线治疗无交叉耐药性的新药组成的方案，如NVT、IDA、ACR、AMSA、AZA、Aase等；③以ID/HDAra-C为主的方案。

1.ID/HDAra-C为主的方案

在各种治疗方法中，最常见的是ID/HDAra-CY为主的方案。治疗复发性AML，其完全缓解率在40%～88%，治疗难治性AML多在40%以下。由于各研究的病例的选择、药物剂量及诊断标准等的差异，很难比较各方案的优劣。但近年来多数经验是HDAra-C3g/m²，q.12h.×（4～6）d联合其他药物，毒性死亡率可达30%以上。剂量大完全缓解例数多，但早期毒性死亡率更多。剂量小不缓解的患者更多，但早期毒性死亡率则较低。综合各因素认为，60岁以下的患者Ara-C剂量以每次1g/m²，q.12h.×4d，60岁以上的患者以每次0.5gm²，q.12h.×4d为宜。

2.其他方案

目前较多应用的方案有普通剂量Ara-C+NVT+VP-16。Link等1990年报告，将36例难治及复发AML患者分为两组，一组采用NVT10mg/m²×5d+Ara-C100mg/m²×5d+VP-16100mg/m²×8d；另一组采用NVT（同前组）+Ara-C100mg/m²×8d+VP-16120mg/m²×5d；发现两组的完全缓解率均为58.3%，但后组的早期死亡率更高，因此主张采用前一种联合方案。采用NVT10mg/m²×5d+VP-16100mg/m²×5d，治疗复发AML的完全缓解率为28%～80%，难治性的完全缓解率为0%～46%，差异较大不如ID/HDAra-C或普通剂量Ara-C+NVT+VP-16的疗效好。其他一些方案如MTX+Aase，Ara-C+ACR，高剂量ARA-C+高剂量Ara-C+VP-16，ACR+VP-16，AMSA+VP-16等疗效均不佳。

尽管上述挽救治疗可提高难治及复发AML的完全缓解率，但大多数报告，其中位缓解期在6个月以内，仅采用化疗，难治性AML的长期存活几乎为零。复发AML为10%。如在完全缓解后或第一次早期复发时做BMT，难治性AML的3年存活率为10%，复发AML的可达20%。因此对复发患者，应尽量争取在早期复发或经挽救治疗完全缓解后做Allo-BMT。