英文名称 ：Fanconi anemia

自1927年瑞士首先报道了兄弟3人患有再生障碍性贫血（AA）伴有多发畸形，至目前文献报道及国际Fanconi登记处共报告大约1000多例患者，是先天性造血衰竭中最常见的一种，发病率约为1/10⁶，大部分属常染色体隐性遗传，少数（FANCB亚型）为X染色体性联遗传。本病发生在各种族人群，在欧洲血统的南非白人及意大利南部发生更多。

Traute在对Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）患者常规染色体分析中首先发现存在染色体自发断裂，之后Masao等发现FA患者的细胞对DNA交联剂如二环氧丁烷（DEB）和丝裂霉素（MMC）高度敏感，经DEB和MMC处理的细胞染色体断裂明显增加，而DEB试验成为广泛应用的诊断手段，FA则被归为染色体不稳定综合征。细胞融合试验和互补群分析为FA的研究找到了突破口，将正常人的淋巴细胞与FA淋巴细胞进行细胞融合能够减少染色体断裂，进而将不同亚群的FA之间进行细胞融合，不同亚型FA之间能够纠正染色体断裂，称为互补分析，当时由此将FA分为FA-A、FA-B、FA-C和FA-D亚群。1992年克隆出了第一个FA基因—FANC，之后逐步发现了13个FA基因（FA-A、FA-B、FA-C、FA-D1、FA-D2、FA-E、FA-F、FA-G、FA-I、FA-J、FA-L、FA-M和FA-N），他们分别对应13个不同的互补群（FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM和FANCN）。A型占65%。FA细胞对交联剂的高度敏感，细胞在S期俘获，出现DNA4倍体的细胞，猜想FA蛋白的功能在于感应DNA损伤并启动修复，而FA患者对DNA交联损伤存在修复障碍。

近些年的研究逐步阐明了这些FA蛋白的功能及它们之间的相互作用，证实它们在DNA损伤修复和维持基因组稳定起重要作用，任何基因的突变都将导致FA表现，被称为FA/BRCA通路。目前FA/BRCA通路的功能，以及各个蛋白的相互或独立作用尚未完全弄清。13个FA基因编码的蛋白可以分为三个亚群：①组成核心复合物的蛋白；②FANCD2和FANCI蛋白，组成ID复合物；③三个下游效应蛋白D1/BRCA2m、J/BRIP1/BACH1和FANCN/PALB2。FA通路的核心事件是FANCD2赖氨酸561和FANCI的赖氨酸523的单范素化，其单范素化需要上游完整的核心复合物。核心复合物由8个FA蛋白组成，即FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL和FANCM，这8个基因任何双突变都将导致FANCD2和单范素失败，不能将FANCD2变成FANCD2-L。因此，在FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL和FANCM亚型的患者检测不到FANCD2-L。核心复合物中FANCA、FANCB和FANCE包含核定位信号，支持其在核内装配形成。FANCL是范素连接酶E3的亚单位，是FANCD2的单范素化所必需的。FANCL包含与其他FA复合物相互作用的三个WD40的基序，其突变将减弱FANCD2的单范素化。FANCM表现为支架蛋白使核心复合物定位于染色质。FANCM具有7个解旋酶特异基序和核酸内切酶结构。核心复合物如何促进FANCD2的范素化的确切机制尚不完全清楚。

DNA交联剂处理的细胞在S期，FANCD2和FANCI变成单范素化，这种修饰使二者移位至核内DNA损伤处，与下游DNA修复蛋白（BRCA1、RAD51、MER11、ATM、BLM和NBS）相互作用，修复损伤的DNA。FA下游蛋白FANCD1/BRCA2是家族乳腺癌-卵巢癌易感基因，FANCD1/BRCA2双突变导致FA的D1亚型，单突变则导致乳腺癌和卵巢癌易感。FANCD1蛋白的主要作用是招募Rad51到DNA损伤区，Rad51是DNA重组酶，在DNA同源重组修复中起重要作用。FANCJ基因鉴定为BRIP1（BRCA1相互作用的DEAH解旋酶蛋白1）和BACH1（brca1相关羧基末端解旋酶1），FANCJ/ BRIP1/BACH1是DNA依赖ATP酶和5'~3'DNA解旋酶。FANCN/PALB2是与FAND1/BRCA2相互作用的蛋白，目前认识的有两个在羧基末端WD40重复样基序，在DNA双链断裂修复和重组中起重要作用。FA通路的缺陷，将导致细胞DNA损伤修复障碍，细胞周期（G₂/M期）阻滞，细胞凋亡增加，基因突变增加。FA患者由于骨髓干、祖细胞凋亡增加，干细胞逐渐耗竭，发生AA，这是目前认为的FA发生骨髓衰竭的主要机制。

另外，也有研究认为氧化应激是FA发病的主要机制。FA细胞在低氧浓度下染色体断裂减轻，一些DNA交联剂能产生活性氧，FA细胞对交联剂敏感认为可能是因为对抗活性氧的能力减弱。活性氧证实与骨髓衰竭、肿瘤内分泌病、皮肤色素沉着和躯体异常有关，而一些FA蛋白的功能与氧化还原相关联。FA另外的发病机制还有细胞端粒缩短加速、细胞因子生成及表达调控异常。FA蛋白的作用是复杂的，并未完全明白，各FA蛋白又可能独立于FA通路在其他信号通路中起作用。因此，未来进一步阐明FA通路及其各蛋白作用将深化对FA的认识。

骨髓造血衰竭是FA患者致死的主要原因，仅少数人可能死于非血液并发症如实体瘤或先天性器官异常。在还有残存造血的早期，75%患者对雄激素有反应，但是起效慢（2~12个月），反应不完全。治疗推荐的药物羟甲烯龙2~5mg/（kg.d），与泼尼松2mg/（kg.d）联合使用能够降低肝脏毒性。副作用为雄性化特征、身材矮小和紫癜，并且可能导致肝腺瘤和肝细胞癌。有些报道雄激素的使用会影响造血干细胞移植。EPO、G-CSF、GM-CSF和IL-3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效。G-CSF有助于粒细胞缺乏患者抗感染治疗。

造血干细胞移植（SCT）是目前唯一能彻底治愈FA的疗法。家族中如果有HLA相合非FA同胞供者，SCT为首选治疗方法。但是FA遗传特征决定了寻找同胞供者的机会很低，因而多数需要行无关供者SCT。由于FA细胞对环磷酰胺（CY）及放射线敏感，早期经典的预处理包含大剂量CY和全身照射（TBI），毒性大，移植物抗宿主病（GVHD）导致的脏器损伤也较非FA患者强，因而移植相关死亡率（TRM）高，2年生存率仅20%～40%。近年，减少CY剂量及TBI照射剂量，或采用胸腹联合照射（TAI），甚至取消放疗取得较好结果。1998年圣路易斯小组报道50例FA患者，采用CY 20~40mg/kg，TAI/ TBI 400~450cGY作为预处理方案，54个月及100个月生存率为74%和58%，慢性GVHD和移植前输注红细胞大于20单位是生存负相关因素。西雅图取消放疗，单用CY 60～80mg/kg做预处理的结果与含放疗研究的结果相同。但是这些方法不能减少移植后继发肿瘤尤其是鳞状细胞癌的发生。

自1997年开始，以氟达拉滨为基础的预处理方案开始应用，并得到广泛认可，成为FA患者SCT的标准预处理方案。实验证实，氟达拉滨处理的淋巴细胞染色体断裂不增加，因此预处理毒性减低。Tan等报告2000~2003年间11例FA患者（10例AA，1例MDS）进行了HLA相合的同胞SCT，预处理方案为氟达拉滨+CY+抗胸腺细胞球蛋白（ATG），所有患者成功植入，GVHD很轻，TRM为9%，中位随访2.9年，2年总生存率和无病生存率分别为100%和82%。在无关供者的SCT方面，Wagner等总结行无关供者SCT的98例FA患者，以氟达拉滨为基础的预处理方案与非氟达拉滨方案相比较，100天的TRM分别为24%和65%，3年生存率为52%和13%，年龄大于10岁、移植前输注红细胞大于20单位和巨细胞病毒（CMV）血清学阳性为预后不良因素，显示氟达拉滨预处理的优越性。最近报道的以氟达拉滨为基础的预处理方案联合去除T细胞的无关供者SCT，在治疗高危FA患者也取得令人鼓舞的结果。18例年龄5.5~24岁的FA患者，8例AA，4例MDS，6例AML，预处理方案为：CY 40mg/kg，TBI 450cGy，氟达拉滨150mg/kg，去除外周血或骨髓中T淋巴细胞，结果100%植入，1例发生GVHD，中位随访4.2年，13/18存活，12例无病生存。5年总生存率和无病生存率分别为72.2%和66.6%。以氟达拉滨为基础的预处理方案大大提高了SCT疗效，这也是近年来FA治疗方面的重要进展。当患者血红蛋白＜80g/L，血小板＜30×10⁹/L，中性粒细胞绝对值＜0.5×10⁹/L，或出现贫血、感染和出血症状时可考虑做移植。如果持续存在克隆异常，如1、3、7号染色体或MDS/AML也应该行SCT。慢性输血引起铁过载，影响移植效果，因此移植时机应选择在输血依赖前，最好是红细胞输注不多的时候。对于初始即表现为MDS/AML的患者，如果可能，最好直接行SCT，以避免化疗带来的毒性。对于移植后的患者，检测实体瘤尤为重要，移植后8~9年为继发肿瘤的高峰时期，移植后20年发生实体瘤的风险为42%。

FA基因治疗仍处于研究中。FA是一种造血干细胞的疾病，造血干细胞可自我复制及传递基因，而高频率的体细胞嵌合提示FA纠正的细胞有生长优势，这为本病基因治疗提供理论依据。造血干细胞数量有限，FA病人发生骨髓衰竭时能否收集到足够造血干细胞是进行基因治疗的首要问题。迄今，极少数人接受了基因治疗，无一获得长期造血，主要问题是靶细胞的转染率过低。