Rh血型系统具有高度的多态性和高度的免疫原性，是仅次于ABO血型系统的重要血型系统。Rh血型不合溶血病（Rh-HDN）是孕母对自身缺乏的胎儿红细胞抗原产生抗体，经胎盘传入胎儿体内所产生的溶血性贫血。

Rh-HDN轻者只有轻度的溶血，重者可表现胎儿水肿综合征导致宫内死亡。通常贫血越重则临床表现越重，进而由高胆红素血症引起脑损伤的危险性也越大。Rh-HDN可并发胆红素脑病、血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、低血糖等。宫内治疗针对胎儿重度贫血，生后治疗主要防治高胆红素血症，避免胆红素脑病的发生，以及纠正贫血。

Rh血型抗原来源于第1对染色体上3对紧密连锁的等位基因，共有6个抗原，即D抗原、d抗原、E抗原、e抗原 、C抗原、c抗原，其中D抗原最早被发现且抗原性最强，故凡具有D抗原时，称为Rh阳性。至今尚未鉴定出d抗原的存在，仅为理论上的推测，并以d抗原表示D抗原的缺乏。DD和dD为Rh阳性，dd则表示Rh阴性。Rh阴性在白种人占15%，黑人占5%，我国汉族中仅占0.2%~0.5%，我国某些少数民族却占5%以上。

尽管胎盘作为屏障可阻止胎儿血液进入母体血循环，但仍可发生少量的渗透（经胎盘失血）。在正常妊娠期间，胎儿血液进入母体循环的量很少，一般<0.1ml。但在分娩时，可能有>0.2ml的胎血进入母体血循环，从而可刺激母亲产生抗体。较大量的经胎盘血液交流还可见于自动或人工流产、宫外孕、剖宫产、妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥等，造成母体对胎儿红细胞致敏。母婴同时有ABO血型不合时，胎儿Rh-HDN的发生率低，原因主要是血型抗原不配合，使胎儿血在母体内很快被抗A或抗B凝集素所破坏，从而减低Rh抗原的致敏作用，减少了Rh溶血发生的机会。

Rh血型不合时，进入母体的胎儿红细胞先被巨噬细胞所吞噬，在巨噬细胞调理和抗原提呈作用下，需经相当的时间才能释放出足够量的Rh抗原，再刺激相应的淋巴细胞产生抗Rh抗体。这种免疫反应发展缓慢，需时2~6个月。母亲首次产生的抗D-IgM因含量低，存在时间短，且不能通过胎盘，并不构成对胎儿的威胁。只有当原发反应后再次怀孕并再次接触相同的抗原时，可很快发生次发免疫反应产生IgG抗体，通过胎盘进入胎儿循环，导致胎儿红细胞破坏而溶血。严重溶血，骨髓增生不能代偿逐渐出现贫血，胎儿肝脾代偿并逐渐增大。重度贫血时发生充血性心力衰竭、水肿、腹腔积液和胸腔积液，构成胎儿水肿综合征，可发生宫内死亡。重症患儿血中胰岛素含量增高，造成低血糖。低血糖可增加对中枢神经系统的损害和增加胆红素的毒性作用。

Rh-HDN绝大多数发生在第二胎或以后，很少发生在第一胎。如孕母以前曾接受过Rh血型不合的输血第一胎也可发生；或孕母的母亲Rh阳性，使孕母在胎儿时产生过抗Rh阳性抗体的初发反应，当自己怀孕Rh阳性胎儿时，出现次发免疫反应而导致胎儿溶血，此即所谓的“外祖母学说”。

Rh血型不合溶血病主要见于胎儿Rh阳性和母亲Rh阴性时，但母亲为Rh阳性时亦可发生。Rh阳性的孕母也可因缺乏E、C、c或e抗原而致敏产生抗体，导致胎儿及新生儿发生溶血。在接受过Rh抗原免疫的孕母中，血清中可以有多种抗体同时存在，多抗体所致溶血病情较单一抗体所致者要严重。Rh抗原的抗原性从强到弱的顺序为D>E>C>c>e。

1.产前检查

（1）血抗体测定：

Rh阴性的孕妇应检查其配偶的Rh血型，若有不合，则孕期监测孕妇的血型抗体。第1次测定一般在妊娠第16周进行，这可作为抗体的基础水平，然后于28~30周再次测定，以后隔2~4周重复1次。抗体效价上升者很可能提示胎儿受累，当抗体滴度达1∶16时宜作羊水检查。

（2）羊水检查：

正常的羊水透明无色，溶血病胎儿羊水呈黄色。胎儿溶血程度愈重羊水胆红素就愈高，羊水也愈黄，故羊水检查结果对进一步处理方法的决定有参考价值。在超声引导下行羊膜腔穿刺术抽取羊水测定胆红素的含量，可直接预测胎儿的溶血程度。450nm处的光密度与羊水中胆红素含量有关。用分光度计测450nm的光密度对仪器设备要求较高。羊水胆红素<8.55µmol/L者，估计胎儿红细胞破坏不严重，考虑等待自然分娩；大于此值，且L/S值≥2.0提示胎儿肺成熟时应考虑终止妊娠，如>17.1µmol/L时且L/S值≥2.0即应尽快终止妊娠。

（3）分子生物学方法：

由于基因决定表型，所以分子生物学方法因其敏感性高而应用于血型基因型确定。常用有PCR序列特异性引物技术、等位基因特异PCR、PCR限制性片段长度多态性方法等。PCR方法可以检测羊水或脐带穿刺获得的脐血中胎儿红细胞血型的基因型。但羊水穿刺会增加母体致敏、使胎儿更易产生溶血的风险，且有流产和死胎的可能，故近年来，国内外开展无创胎儿Rh基因型检测方法，即从孕母外周血中检测游离的胎儿Rh基因物质。针对要检测的血型基因设计引物和探针，从孕母血浆中萃取DNA进行实时定量PCR检测。如检测出与孕母血型不合的基因型，则说明此胎儿发生HDN的风险较高；反之，则排除HDN的风险。据报道，孕中期和孕晚期RhD血型阳性胎儿确定率为100%，RhD血型阴性胎儿确定率亦为100%。

（4）B超检查：

胎儿B超检查可了解胎儿受累程度。主要观察有无胎儿水肿、胸腹腔积液、肝脾肿大、胎盘水肿、羊水量等。胎儿水肿并发腹腔积液时B超可检出胎儿腹部有液性暗区，其中间可见飘动肠曲、肝等脏器，胎儿周身皮肤包括头皮厚度增加，呈双线回声。

2.出生后检查

（1）血液学检查：

脐血或新生儿血红细胞及血红蛋白下降，网织红细胞增高，外周血有核红细胞增高，血清胆红素水平进行性增高，且以间接胆红素增高为主，这些均提示患儿可能存在溶血，但不能凭此确诊。出生后诊断的主要依据是血清特异性免疫抗体的检查。

（2）血清学检测：

①检查母、婴的Rh血型是否不合；②检查婴儿红细胞是否被致敏，抗人球蛋白试验直接法阳性说明婴儿红细胞被血型抗体致敏，并可做释放试验以了解是哪种Rh血型抗体；③检查婴儿血清中有无血型抗体存在及其类型，将婴儿血清与各标准细胞做抗人球蛋白间接试验；④检查母体血清中有无血型抗体存在，做间接抗人球蛋白试验可以证实。由于Rh血型抗体只能由人类红细胞引起，故母体内存在Rh血型抗体对新生儿Rh溶血病的诊断有一定参考意义，但要确诊，上述第②点检查应为阳性，只有婴儿红细胞被致敏才会发病。

（3）细胞学方法：

细胞学方法通过检测巨噬细胞的吞噬能力，可以推测溶血发生的严重程度。产前用于判断HDN发生的可能性以及严重程度，出生后用于判断临床发展及预后。在早期诊断方面，细胞学方法较抗体效价测定更为灵敏和准确。常用的细胞学方法有：单核细胞分层试验、抗体依赖细胞毒试验和化学发光试验等。有报道用正常血液对患者红细胞做血单核细胞分层试验其阳性的敏感性是91%，而阳性的准确率是100%，而对照羊水胆红素测定的准确率为60%。采用单核细胞分层试验的方法还避免了B超检查或羊水穿刺，可作为初筛试验。

（4）呼气末CO（ETCOc）监测：

是监测内源性CO产生的很好的指标。从衰老的红细胞和血红蛋白产生的血红素，经血红素氧化酶将血红素转化成胆绿素过程中释放CO，每代谢一个克分子的亚铁血红素就会产生等克分子数的CO。CO在血液中与血红蛋白结合形成COHb，然后到达肺部，CO由呼吸排出。ETCOc水平与溶血程度直接相关，可以用气相色谱法检测，其敏感度和特异度均较好。呼气末CO分析仪可以用来测定呼吸中的CO并矫正环境中的CO（ETCOc），检测可在几分钟内完成，是一种无创的检测方法。在临床上对严重高胆红素血症的新生儿，监测内源性CO的生成可以更直观地反映血清胆红素的生成。

Rh可能在宫内发生严重溶血导致严重贫血、胎儿水肿、心力衰竭，甚至死亡，所以Rh溶血病的治疗包括出生前的防治严重贫血和低氧血症，以及生后的高胆红素血症和贫血的治疗。水肿胎儿出生后应积极进行复苏，维持循环稳定和尽快纠正贫血。

1.出生前治疗

（1）胎儿宫内输血：

对于宫内严重贫血且胎龄低于32周，肺功能尚未成熟的胎儿，可予以宫内输注红细胞。在B超引导下，进行胎儿脐血管穿刺，直接行血管内输注红细胞。输注的红细胞Rh血型与母亲相同，ABO血型与胎儿相同。检测胎儿血红蛋白或血细胞比容，必要时宫内输血可重复进行。如胎儿胎龄足够大（>32周），且肺已成熟，则不再输血而考虑提前分娩。

（2）应用IVIG：

在孕28周前，给孕妇注射IVIG，可能能抑制母体血型抗体产生、并阻止母体抗体经胎盘进入胎儿体内；同时IVIG能与胎儿单核-巨噬细胞系统细胞上的Fc受体结合，防止致敏红细胞的破坏，减少胎儿溶血的发生。

（3）母亲血浆置换术：

如监测的孕妇血型抗体效价在1∶64以上，可考虑行孕妇的血浆置换术。此时如羊水检测显示胆红素明显增高，提示发生了严重溶血，及时行血浆置换术，使母体血液中的抗体水平降低，减少胎儿溶血的发生。但此法不能阻止血型抗体的继续产生。当一定量的抗体产生后又会发生溶血，因此可能需要多次进行。

2.生后治疗

（1）产房内复苏：

水肿胎儿的复苏较为复杂，需要严密的准备。由于头、颈部、口咽部的重度水肿使得气管插管变得异常困难，因此应由有经验的人员进行操作，同时另安排其他人员进行胸腹膜腔的快速减压。常用18~20号的血管穿刺针接上三通和注射器进行穿刺。进入胸腹膜腔后，针头回撤，留塑料管在腹膜腔内防止损伤。如有心脏压塞症状者还需心包腔穿刺。

由于肺发育不全、压力损伤、肺水肿、胸腹腔积液再发生等因素，通气管理变得复杂。如果重复穿刺不能控制胸腔积液，应放置引流管。谨慎使用利尿剂有助于减轻肺水肿。建立动脉通路监测血气和酸碱平衡。

（2）液体平衡和循环稳定：

由于水肿胎儿含有大量血管外的盐和水，补液时应基于评估的“真实体重”（如胎儿的第50百分位）。水和盐的补充保持在低限（每日40~60ml/kg）直至水肿消失。监测血清、尿液、腹腔积液和/或胸腔积液的电解质成分，密切监测进出量和体重变化。以每分钟4~8mg/kg的速度补充葡萄糖来维持血糖的稳定。除非有心血管和/或肾功能不全，水肿一般终会消退，盐和水的摄入会恢复正常。

中心动静脉置管可用来监测血压。大多数水肿胎儿血容量正常，但在动静脉压测定以及酸中毒纠正、窒息好转后才能确定容量是否恰当。如果水肿是由低蛋白所造成，输注白蛋白或新鲜冰冻血浆有助于改善。注意补充容量不能使业已存在的心力衰竭超负荷；胶体输注后常需要使用利尿剂以减轻容量负荷。有时还需要正性肌力药物来改善心输出量。

（3）换血疗法：

如HCT<30%，可用浓缩红细胞50~80ml/kg进行部分换血，以提高血细胞比容和携氧能力，同时有严重高胆红素血症时双倍血量换血。等量同步换血对于心功能不全的患儿耐受性更好。早期贫血严重者通过换血纠正贫血。部分患儿未行换血治疗，其贫血可输注Rh血型与母亲相同的浓缩红细胞来纠正。但新生儿溶血的输血指征尚未很好建立，临床上应根据患儿是否出现贫血的症状以及患儿有无伴随疾病来综合考虑。

（4）应用IVIG：

出生后确诊为Rh溶血病者早期应用1g/kg的IVIG1剂，必要时可重复使用，以减少溶血的发生。早期应用IVIG可以达到与换血类似的效果，可以减少换血。但与换血相比，患儿所需光疗时间较长，住院时间也相应延长，输血次数增加。

（5）高胆红素血症的处理：

连续监测胆红素水平，防止高胆红素血症和胆红素脑病的发生。对达到光疗标准的新生儿及时行光疗，强光疗优于普通光疗。光疗期间仍需密切监测胆红素水平，如胆红素水平持续上升达到换血水平，及时进行换血治疗。

由于Rh溶血最常由RhD抗原引起，且溶血较为严重，所以国内外仅对RhD抗原采取预防措施。以多克隆的抗-D免疫球蛋白作为预防剂，这种多克隆抗体主要来自高度免疫化的RhD阴性母亲的血浆。预防对象是分娩过RhD阳性胎儿的RhD阴性母亲，或有其他原因导致RhD阴性孕妇接触RhD阳性胎儿血液的事件，如流产、羊膜穿刺和产前出血等，这些产妇也需进行预防。一般在分娩后72小时内使用。多克隆抗体的预防作用机制可能是注射的抗-D抗体与输入的RhD阳性红细胞结合，这种复合物被脾脏的单核巨噬细胞清除，使得D-抗原在被免疫系统识别之前被破坏。其他机制也有可能参与其中。