英文名称 ：autoimmune hemolytic anemia

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由体内产生了与红细胞自身抗原起反应的自身抗体，并吸附于红细胞表面，从而引起红细胞破坏的一种溶血性贫血。本病在小儿时期并不少见，其发病数约占全部溶血性贫血的1/4左右。77%发生于10岁以下小儿，男性略多于女性。

1.红细胞自身抗体的产生机制

抗红细胞自身抗体的产生机制尚未完全清楚。主要有以下几种观点：

（1）红细胞抗原性发生改变：正常机体对自身红细胞不产生抗体。病毒感染或某些化学物质与红细胞膜结合后，使红细胞的抗原性发生改变，从而产生自身抗体。

（2）免疫系统异常：由于某些因素的影响（如免疫缺陷、恶性肿瘤、胸腺疾病、遗传基因突变等），引起机体免疫监视功能紊乱，使体内免疫活性细胞丧失对自身红细胞的识别能力，从而产生自身抗体。由于抑制性T细胞减少和功能障碍，使抑制性（或抑制-诱导）T细胞失衡，相应的B细胞反应过强，从而导致自身免疫。另外，由于B细胞内在异常或T细胞产生过多的刺激B细胞的淋巴因子（如白细胞介素-6），导致自身反应性B细胞发生抗原非依赖性多克隆激活，这与自身免疫反应也可能有一定关系。

2.溶血机制

（1）红细胞的免疫清除：在体内，自身红细胞首先被自身抗体调理化，然后调理的红细胞在血循环内直接被破坏（血管内溶血）和/或被组织中巨噬细胞清除（血管外溶血）。调理的红细胞被主要位于脾内、少部分位于肝内的巨噬细胞识别并清除。巨噬细胞则通过特异性IgG（特别是IgG1和IgG3）Fc段受体和C3b受体与包被有IgG和（或）C3的红细胞相互作用。至少要有两个IgG分子结合到红细胞表面，才能引发C3b在红细胞膜的沉积过程。IgG亚类不仅在巨噬细胞Fc受体与调理的红细胞结合当中起重要作用（IgG3＞IgG1），而且也是补体活化所必需的。IgG亚类激活补体的作用强弱依次为：IgG1＞IgG3＞IgG2＞IgG4。红细胞膜上IgG和C3b同时存在可以加速红细胞的免疫清除。与红细胞结合的IgG的多少也可影响溶血的速度。在有些情况下，每个红细胞上IgG分子数小于200个时仍足以引起溶血。另外，脾脏环境在免疫清除当中也有其特殊作用。在脾内缓慢的血循环中，脾窦内相对低的血浆IgG浓度可以减弱血浆IgG和包被IgG的红细胞与Fc受体竞争性的结合，因而有利于巨噬细胞与调理的红细胞相互作用，并有效地将其捕获。

（2）红细胞的损伤：巨噬细胞不仅可以直接消化调理的红细胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶类还可以将部分红细胞膜消化掉，从而产生球形细胞，在缓慢通过脾窦微循环时易于破裂。这是IgG包被的红细胞（有或无C3b）发生血管外溶血的主要机制。另外，由于补体系统的调节蛋白质（C3b失活因子和β1H球蛋白）可将C3b降解为C3d，从而使调理的红细胞表面的补体活化过程发生阻滞，红细胞抗体得以自发释放，包被有C3d的红细胞得以存活，所以血管内溶血比较少见。

（3）补体参与红细胞溶解作用：与红细胞抗原结合后的自身抗体和补体，通过传统补体激活途径C1a，使被激活后产生的补体（C3b、C5b等）插入红细胞膜内，使红细胞膜产生内外相通的水溶性道，造成电解质的逆流和水分渗入而致红细胞肿胀溶解。

（4）红细胞的弱凝集作用：与自身抗体和补体结合的红细胞，由于表面互相排斥的阴电荷减少，而引起红细胞之间的弱凝集，凝集的红细胞在血循环中互相冲击，使红细胞变形和破裂，变为球形的红细胞在脾脏中更易被破坏，从而引起溶血。

综上所述，巨噬细胞介导的溶血机制是导致AIHA红细胞损伤的重要机制，但是细胞毒淋巴细胞（NK细胞）的作用也不能排除，网状内皮细胞的功能也与红细胞的免疫清除程度有关，这可解释病毒或细菌感染何以使病情加重。

由温抗体型所致的溶血主要为血管外溶血。当有补体参与时，也可发生血管内溶血。

冷凝集素病：IgM冷凝集素在适宜的低温条件和补体的参与下，能与自身红细胞发生凝集而引起血管内溶血。冷凝集素的热幅度（红细胞发生凝集所需最低温度）与凝集素的效价有关。各病例冷凝集素热幅度不尽相同，临床表现也有所不同。

冷溶血素溶血：冷溶血素是一种特殊的冷抗体，又称为D-L（Donath-Landsteiner）或冷热抗体。在低温（16℃以下）时，此抗体与自身红细胞膜上的P血型抗原结合，复温时补体传统途径被激活，生成的C3b附着在红细胞膜上，多聚C9膜攻击复合体直接导致红细胞膜损伤，离子渗漏，特别是钾离子丧失、钠离子进入红细胞内，最后红细胞肿胀而溶血。

1.根据病因分类

分为特发性AIHA与继发性AIHA两类。小儿患者以特发性者居多，约占70%。引起继发性AIHA的原发病有病毒性感染（巨细胞病毒、肝炎、单纯疱疹、腮腺炎、流感、传染性单核细胞增多症、水痘、风疹等）、肺炎支原体（非典型肺炎）、细菌性感染（伤寒、链球菌、金黄色葡萄球菌、结核病等）、螺旋体属感染（如钩端螺旋体病）、结缔组织病（红斑狼疮、类风湿病、皮肌炎等）、药物（青霉素、氯霉素、磺胺类、异烟肼、非那西丁、甲基多巴、tacrolimus等）、免疫缺陷病、恶性肿瘤和骨髓移植。

2.根据抗体性质分类

分为温抗体型和冷抗体型两类。温抗体型在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型；温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征；后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。

3.根据起病急缓和临床经过分类

分为急性型、亚急性型和慢性型三种类型，急性型和亚急性型多见于婴幼儿，慢性型多见于儿童和青少年。

1.温抗体型

（1）血象和骨髓象：急性型患者常有较重贫血，慢性型和亚急性型患者的贫血大多较轻。急性型的网织红细胞常＞10%，慢性型者有时减少，亚急性型者多轻度增加，再障危象时网织红细胞可极度减少。骨髓红系统明显增生。

（2）红细胞渗透脆性试验：发病时脆性增高，缓解时可正常。

（3）血清间接胆红素增加，尿胆原增加，结合珠蛋白降低。

（4）抗人球蛋白试验（Coombs test）：此试验结果阳性是诊断本病的重要依据。本试验分为直接试验（direct antiglobulin test, DAT）和间接试验（indirect antiglobulin test, IAT），前者是测定吸附于红细胞表面的不完全抗体，后者是测定血清中游离的不完全抗体。本病这两种试验大多呈阳性，但极少数患者（2%~4%）试验结果始终阴性。这种情况的发生主要与抗人球蛋白试验的敏感性不强有关。当每个红细胞表面附着的IgG分子为40~200个时，已可引起溶血，但由于IgG分子数量不足，直接试验可呈阴性反应。只有当每个红细胞表面的IgG分子达到200~500个以上时才能测出阳性结果。为了提高本试验的灵敏度，目前已有人应用放射免疫或补体结合抗体消耗试验等测定红细胞表面每一个IgG分子，以证实本病的诊断。此外，本试验阴性也与所用抗人球蛋白试剂的局限性有关，这是因为有0.5%~2.5%的患者仅有IgA自身抗体而无IgG和IgM抗体，对于这些极少数病例，可用其抗人球蛋白IgA特异血清直接检测。

（5）酶处理红细胞凝集试验：将经胰蛋白酶、木瓜蛋白酶或菠箩蛋白酶处理的Rh基因型的O型红细胞分别与患者血清孵育，发生凝集反应者说明患者血清中存在抗红细胞游离抗体。温性自身溶血素（IgM）可使酶处理红细胞直接溶解。

2.冷凝集病

（1）血象：轻至中度贫血，血涂片：红细胞形态可正常。

（2）冷凝集素试验：本病患者的血液中含有冷凝集素（绝大多数为IgM，仅极个别为IgA或IgG），在寒冷和补体参与下，冷凝集素与自身红细胞发生凝集。本试验阳性是诊断本病的重要依据。在4℃本试验滴度增高，效价可高达1∶1000以上，少数患者在2~5℃时其效价为1∶（16~256）。温度接近体温时凝集现象则消失。

（3）直接抗人球蛋白试验：阳性。

3.阵发性冷性血红蛋白尿症

（1）血象：具有典型血管内溶血的血液学检查结果。

（2）尿：反复发作者出现含铁血黄素尿。

（3）冷热溶血试验阳性：本病患者的血清中含有自身冷溶血素（属非凝集素性IgG），是抗红细胞的自身冷抗体。当患者全身或局部处于16℃以下时，冷抗体与自身的红细胞相结合；然后加入与患者红细胞血型相配的血清或豚鼠血清（提供补体），当温度升至37℃时，即发生溶血。本试验阳性是诊断本病的重要依据。

（4）直接抗人球蛋白试验：血红蛋白尿发作时，常呈现阳性，溶血发作间期为阴性。

首先应明确是继发性还是原发性。对于继发性患者，应首先治疗其原发病。当原发病被控制后其溶血过程将随之而缓解。但是，无论是原发性或继发性AIHA，总的治疗措施均包括纠正贫血和消除抗体的产生两个方面。对于冷抗体型患者还应注意防寒保暖。主要治疗方法如下：

1.肾上腺糖皮质激素

此药有以下几种作用：①抑制巨噬细胞吞噬包被有自身抗体的红细胞，干扰巨噬细胞膜的Fc受体的表达和功能；②减少红细胞膜与抗体结合；③减少自身抗体的生成（多在治疗数周后）。

对温抗体性溶血，肾上腺皮质激素为首选。急性严重的溶血应用甲基泼尼松龙按40mg/（m²·d），静脉滴注，于1~2天后病情稳定后改为泼尼松口服；口服药应在静滴停用前开始。对于病情较轻的，开始即可口服泼尼松40~60mg／（m²·d），分3~4次。4~7天后可改为一次性口服，以减轻副作用。若血红蛋白稳定在100g／L以上，网织红细胞下降，即可将泼尼松用量减半，此后再缓慢减量。若持续稳定则可于病程两个月后停药。若减量或停药后又出现溶血，可加量至控制溶血的剂量。为了减轻肾上腺皮质激素的副作用，凡需长期服用的，尽可能隔日顿服。小儿时期应用肾上腺皮质激素治疗的有效率为32%~77%。

2.免疫抑制剂

适用于激素治疗无效或激素维持量过高者；脾切除无效或脾切除后复发者。免疫抑制剂的副作用较多，一般不宜首选。常用的有硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）和环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）等，这些药物也可与激素联用，待血象恢复正常，可先将激素减量，再将免疫抑制剂减量。其中以硫唑嘌呤较为常用，剂量为2~2.5mg／（kg·d），CTX剂量为1.5~2mg／（kg·d）。如疗效满意，疗程不短于3个月；如试用4周而疗效不满意，应增加剂量或换用其他药物（如环孢菌素A）。在治疗中应注意观察血象和防治感染。

3.脾切除

脾切除的适应证：①对激素治疗有禁忌证者；②经大剂量激素治疗无效者；③需长期用较大剂量激素才能维持血红蛋白于正常水平者；④激素与免疫抑制剂联用仍不能控制溶血者；⑤经常反复发作者。温抗体型患者脾切除后约有50%的原发性者、30%的继发性者可获缓解。冷抗体型患者脾切除治疗仅少数病例有效。

4.输血

输血应慎重，因为对温抗体型者输血后可因输入补体而引起溶血反应，而且血型鉴定与交叉配血在本病患者往往有困难，这是因为红细胞表面的抗原位点被自身抗体阻断所致。为纠正严重贫血而需要输血时，宜输入红细胞。每次输入的浓缩红细胞量以100ml为宜，为减少补体作用，可用经生理盐水洗涤后的同型红细胞。输血速度宜缓慢，并密切观察病情，检查患者血清若发现游离血红蛋白增多，应立即停止输血。

5.血浆置换

在正常人，血浆置换1~1.5个血浆容积，可有效降低血清IgG水平约50%。但由于抗体持续产生和大量IgG分布在血管外，从而限制了血浆置换的疗效。

6.达那唑（danazol）

达那唑具有免疫调节作用，还能抑制补体与红细胞的结合。可与激素合用，待贫血纠正后，可将激素逐渐减停，以达那唑维持。也有激素无效，用达那唑达到缓解的报道。

7.其他

也有大剂量丙种球蛋白滴注、胸腺切除术、长春碱类、抗淋巴（或胸腺）细胞球蛋白滴注等治疗AIHA的报道，但有待于进一步临床观察。