中文别名 ：β型地中海贫血

珠蛋白生成障碍性贫血（hematological diseases in the formation of aplastic anemia）又称海洋性贫血或地中海贫血（thalassemia），因珠蛋白链合成缺陷致珠蛋白链合成不平衡，致无效红细胞生成。它是一组遗传异质性溶血性贫血，是人类最常见的单基因疾病，按受抑制的肽链不同而区分为α、β、δ、δβ和γβ-珠蛋白生成障碍性贫血等，以α及β型最常见。

β珠蛋白生成障碍性贫血亦称β-地中海贫血（β-thalassemia），是指β链合成部分受抑（β⁺基因）或完全抑制（β⁰基因）而引起的一组血红蛋白病。

正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β珠蛋白基因，则可导致本病。由于β珠蛋白基因突变部位和类型不同，对β珠蛋白合成抑制的程度也不同，常将β地中海贫血分为两种类型，β珠蛋白完全不能合成者称为β⁰地中海贫血；β珠蛋白尚能合成但合成量不足者称为β⁺地中海贫血。

全球大约有1.5%的人携带β-地中海贫血基因。在20世纪80年代，对我国20个省、市、自治区的60万人进行血红蛋白病的调查显示，我国β-地中海贫血的患病率约为0.67%。β-地中海贫血常发于地中海、非洲和东南亚人群。

β-地中海贫血的发生主要是由于珠蛋白基因突变或缺失，基因突变类型至少有186种，主要为点突变，比较常见的类型为 CD41~42、IVS Ⅱ 654、CD17、TATA-28、CD71~72、TATA-29 等。

1.血液学筛查

血常规检查是α-地中海贫血筛查的首选方法，α-地中海贫血的红细胞重要特征之一是小红细胞和低色素。目前国内成人α-地中海贫血的参考标准为：红细胞平均体积（MCV）<80fl；红细胞平均血红蛋白（MCH）<26pg。 对各种血红蛋白进行定性、定量检测分析：①血红蛋白电泳；②毛细管电泳；③高效液相色谱。国内将HbA2<2.5%作为α-地中海贫血的阳性指标。

2.基因诊断技术

（1）针对“已知突变”的基因诊断

对于基因缺失型β-地中海贫血，可采用Gap-PCR和多重连接探针扩增技术进行分析；对于点突变型β-地中海贫血，则可采用RDB技术，也可采用变性高效液相色谱分析或实时荧光PCR来进一步验证RDB技术分析的结果。但DNA印迹杂交技术和DNA测序技术仍是诊断β基因大片段缺失和点突变的“金标准”。

（2）针对“未知突变”的基因诊断

对用上述手段分析后仍然不能鉴定突变类型，则需要采用如DHPLC、变性梯度凝胶电泳、单链构象多态性和MLPA等将这些不确定的基因突变锁定在某个DNA片段内，然后再用DNA测序来分析具体突变。

（3）植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）

辅助生殖技术与遗传学诊断技术相结合而形成的一种孕前诊断技术，是在体外受精的基础上，应用分子生物学技术对活检得到的卵母细胞的极体或胚胎的1~2个卵裂球进行遗传学分析，以去除携带严重遗传性疾病的胚胎，选择正常胚胎植入宫内。目前国内外均有地中海贫血患者经PGD后获得健康婴儿的报道，以β-地中海贫血PGD的报道较多。

根据疾病类型和严重程度采用不同的治疗措施。

（1）一般治疗

防治感染，禁用氧化剂药物，补充叶酸。

（2）输血治疗

高量输血治疗β-地中海贫血是国际上推荐使用的一种方法，也是目前治疗β-地中海贫血的主要方法。通过反复输血可使Hb维持在90~105g/L以上，但本法易导致含铁血黄素沉着症，因此，如果长期高量输血治疗则必须同时给予铁螯合剂。

（3）祛铁治疗

具体用法参见第十九篇第十三章“血色病与铁过载”。高量输血联合规律的祛铁治疗明显提高了β-地中海贫血患儿的生存质量，并且可使患儿长期存活。

（4）γ珠蛋白基因诱导药物

①细胞毒药物羟基脲（HU）为γ珠蛋白基因诱导药物的代表，其细胞毒作用对红细胞系的成熟和分化产生了影响，间接在细胞水平上增加了Hb F的含量。长期应用HU治疗，部分重型β-地中海贫血患儿的血常规指标获得改善，Hb F水平及F细胞数量提升，患儿的输血频率减少，中间型患者肺动脉高压的发生也得到有效预防。②DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂代表药物有5-氮胞苷（5-Aza）和地西他滨。5-Aza治疗β-地中海贫血的机制最开始被认为是通过细胞毒的间接作用，后来发现，还可通过抑制DNMT而使γ珠蛋白基因的启动子CpG岛低甲基化而促进其表达。地西他滨治疗β-地中海贫血的机制与5-Aza类似，低剂量的地西他滨即可显著提升中间型β-地中海贫血患者的Hb和Hb F的水平。③组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂：主要作用机制是通过抑制HDAC来促进组蛋白H3、H4，特别是γ基因启动子区域内的组蛋白发生乙酰化，致使染色质的结构开放而促进γ珠蛋白的表达。这类药物的代表药物丁酸盐及其衍生物可以选择性地激活胎儿珠蛋白基因的转录，诱导HbF，从而增强细胞的体外造血。④雷帕霉素靶点（TOR）抑制剂能诱导正常人及β-地中海贫血患者红系前体细胞γ珠蛋白基因的表达。TOR抑制剂是免疫抑制剂，但并不依赖细胞毒作用，而是与FRAP/mTOR细胞信号转导通路的调节有关。⑤细胞因子：诱导Hb F生成的细胞因子主要有干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）和转化生长因子（TGF）等。

（5）基因治疗

①基因导入：近年来科研工作者在动物实验中应用慢病毒属载体将内源性位点调控区（LCR）激活元件与β基因一起导入造血干细胞内，可使β珠蛋白基因高效表达。但如果珠蛋白基因导入的量不合适或者表达调节失控，都会造成新的珠蛋白基因之间的不平衡。②基因改造：用低分子量的核酸U1 snRNA、U2 snRNA或者 U7 snRNA对 β654、β705等突变基因的非正常剪接位点进行反义封闭，这样剪接系统就可略过此结构从而增加选择正常剪接途径的概率，减少异常β珠蛋白mRNA的形成。这些RNA修复策略在细胞模型上得到了证实，但是因为基因缺陷仍然存在，子代必须反复修补，因此此种治疗距临床应用仍有较大距离。

（6）造血干细胞移植

是目前治愈重型β-地中海贫血患者的唯一手段。移植患者生活质量明显优于输血治疗患者。人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞供者是移植的首选，其无病生存率可达80%~87%。多次输血容易导致严重的移植物抗宿主病（GVHD），患者脏器功能异常难以耐受预处理方案及易引起肝静脉闭塞病等严重并发症，从而影响了移植疗效。目前，非亲缘移植效果已经达到同胞移植的疗效水平，非亲缘外周干细胞较非亲缘骨髓移植的植入率更高、无病存活率更高，疗效更好。非亲缘移植发生急性GVHD较同胞骨髓移植高。

重型β地中海贫血目前总体预后较差，多数于学龄前因继发感染、全身及心力衰竭而死亡，总体上临床控制的效果仍不理想。因此，预防控制显得尤为重要。预防控制的主要措施包括通过社区筛查、遗传咨询和产前诊断手段控制重型β地中海贫血患儿的出生。对于有重型地贫患儿出生史、夫妻均为地贫携带者的高危孕妇应严格进行产前诊断。产前诊断包括取胎儿绒毛、羊水及胎儿脐带血作基因分析。其中以早期绒毛为首选，取胎儿绒毛以孕8～12周为最佳时间；若错过采集绒毛的时机，可于孕16～24周采集羊水，并经培养去除母血细胞后提取胎儿DNA进行基因分析；经胎儿脐静脉穿刺取血样提取胎儿DNA也可以用于产前诊断，一般在孕20～26周进行。但上述均为侵入性产前诊断途径，存在一定的风险性，近年来逐渐发展了一种非损伤性、非侵入性产前诊断方法，即从孕妇外周血中提取胎儿DNA用于基因分析。国内龙兴江等首次利用孕妇外周血浆中的游离胎儿DNA以及母源性游离DNA在PCR反应中扩增效率的不同，对巴氏水肿胎儿进行无创性产前诊断，方法安全、可靠。在优化实验条件的前提下，该方法有望用于α⁰基因携带者和巴氏水肿胎儿的无创性产前基因诊断。产前诊断是预防与监控的结果，具有很强的社会意义和实用价值，特别是在地贫高发区是控制重型地贫患儿出生，预防地贫的关键。