脓毒症（sepsis）是感染引起的失调的机体反应导致的危及生命的器官功能障碍，是重症感染的概念。脓毒症是儿童最常见致死原因之一，全球范围内每年死于肺炎的儿童达190万，每年有160万新生儿死于感染，其中发展中国家占60%，多由于感染性疾病所致。国内PICU的调查表明脓毒症是PICU常见病，病死率高，是儿科危重症当中的难点、热点问题。

20世纪初，脓毒症是指播散性凶险感染，菌血症（bacteremia）是其标志。那时脓毒症的概念还是更强调病原的存在及病原本身对机体的损害，病原在脓毒症的成因中被认为起主导作用。然而，在20世纪末，三个重要的医学进展使人们对原有的脓毒症概念产生怀疑。其一，强大的抗生素可以迅速清除患儿体内的病原微生物，但不能因此而改善某些脓毒症患儿的症状甚至预后，这说明脓毒症不仅仅是由细菌的繁殖导致的；其二，有关人体与病原相互作用机制逐渐明确后，人们意识到脓毒症的发展可能与机体释放的复杂的介质有关，而不是由细菌直接作用于机体引起的；其三，危重症监护治疗水平的提高可以改变脓毒症的发展进程。临床医师可应用辅助性器官支持治疗延长危重患儿的生命，使得疾病过程更加复杂化，甚至医源性复苏及器官支持治疗使其在一定条件下可转化为致病因素。因此，20世纪末及21世纪初，随着对于感染、机体反应及ICU救治相互影响认识的不断深入，许多问题凸现出来，过去关于脓毒症的定义不能适应科学发展的需要，此外和感染相关的一些概念的使用也比较混乱，如感染、脓毒症、败血症、菌血症、脓毒症综合征等；另外，国内儿科仍存在诊治不规范的问题，有必要统一认识，以利于指导临床及科研工作。

1.感染病原

脓毒症的致病微生物包括各种细菌、病毒、真菌和寄生虫等，而以细菌占多数。引起儿童脓毒症最常见的细菌病原体是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、奈瑟脑膜炎双球菌和沙门菌属、大肠埃希菌等。随着侵入性操作（如静脉置管、手术等）和静脉营养应用日益增多，使表皮葡萄球菌和念珠菌感染率上升。呼吸机广泛应用增加了黏质沙雷菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌的风险。对免疫功能抑制的宿主（如婴幼儿、免疫缺陷、器官移植、有严重基础疾病的患儿）条件致病微生物也可引起脓毒症。某些病毒感染如流感、腺病毒等也可引起病毒性脓毒症，需引起重视，而病毒性脓毒症与细菌引起的脓毒症无论临床表型及治疗均有不同之处。

2.感染源

脓毒症可由身体任何部位的感染引起，儿童最常见的感染部位是肺部和血流感染。<1岁以血流感染最多见，其次是肺部感染，而>1岁则是肺部感染最多，其次是血流感染。其他常见感染源包括消化道、泌尿道、腹腔、中枢神经系统和皮肤软组织等。致死率最高的是心内膜炎和中枢神经系统感染。脓毒症也常是严重烧伤、创伤或多发伤、外科手术后等的并发症。

3.基础状况

据美国报道，脓毒症儿童约50%有原发基础疾病，常见的是慢性肺疾病、先天性心脏病、神经肌肉疾病和肿瘤，而且具有年龄差异，婴儿以呼吸及心血管系统疾病为主，学龄前儿童是以神经肌肉疾病为主，学龄期则是以肿瘤为主，国内缺乏流行病学相关资料。

脓毒症是全世界儿童发病、死亡和医疗资源利用的主要原因。据估计全球范围内，每年有120万例儿童脓毒症患儿。我国上海的一项调查儿童脓毒症发病率188例/10万人，远高于国外发达国家。高收入国家超过4%的18岁以下住院儿童，4%~8%的PICU儿童患有脓毒症。欧美发达国家儿童脓毒症病死率3%~10%，感染性休克（septic shock）（又称脓毒性休克）可达15%~30%，发展中国家感染性休克病死率更高达50%。世界卫生组织（WHO）统计5岁以下儿童死亡60%为严重感染所致，每年约600万新生儿和年幼儿童死于脓毒症。国内北京和上海分别有多项研究显示，严重脓毒症患儿住院病死率为31%~45%。同时脓毒症治疗费用昂贵且不断上升，在欧洲每例脓毒症治疗费用约2.5万欧元。

脓毒症是由病原微生物感染导致机体发生免疫、炎症及凝血异常等复杂的病理生理反应，反应过度或不足都会导致器官损伤甚至衰竭，其机制如下：

1.脓毒症早期的非特异性（天然）免疫与炎症反应

病原微生物感染机体后，病原微生物及其代谢产物、毒素等（病原相关的分子机制，PAMPs）、机体内源性的有害物质（危险相关的分子机制，DAMPs，如坏死组织细胞及代谢产物、热休克蛋白等）可以被机体免疫细胞的模式识别受体识别（如TLR受体），激活和调动机体多系统、多种细胞组分的反应，目的是控制感染并最终恢复机体稳态使机体恢复正常，反应恰当则预后好，反应失调则可造成机体自身损害甚至多脏器衰竭及死亡。如革兰氏阳性菌的肽聚糖和革兰氏阴性菌的脂多糖分别与TLR-2和TLR-4结合，激活细胞内信号转导通路，使促炎因子和抗炎因子转录增加。促炎因子上调了中性粒细胞和内皮细胞的黏附分子表达。尽管激活的中性粒细胞可以杀死病原，但其释放的介质也损伤内皮细胞，增加血管通透性，导致富含蛋白的液体进入肺和其他组织。同时，激活的内皮细胞可以释放一氧化氮（nitric oxide，NO），使血管扩张；NO被认为是导致感染性休克的重要介质。

2.特异性（获得性）免疫反应和放大效应

病原微生物激活特异体液和细胞介导的获得性免疫反应，使自然免疫反应效应增大。B细胞释放免疫球蛋白，后者结合病原体，由抗原呈递细胞呈递给自然杀伤细胞和中性粒细胞杀死病原微生物。脓毒症时辅助T细胞Th1分泌TNF-α和IL-1β等促炎因子，Th2分泌 IL-4、IL-10等抗炎因子。是Th1还是Th2为主取决于感染的病原体、感染负荷等因素。

3.促凝和抗凝功能紊乱

脓毒症时促凝因子增加，抗凝因子减少或消耗。脂多糖可以激活内皮细胞，上调组织因子表达，激活凝血，继而纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成微血栓，导致组织缺血缺氧加重损伤。抗凝因子（如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、组织因子途径抑制物）在脓毒症时减少，且减少的程度与疾病的严重度密切相关。脓毒症时凝血的激活对防止病原扩散有一定意义，但过度的凝血激活或弥散性血管内凝血则可导致多脏器的功能障碍，临床可表现为栓塞或出血倾向。

4.脓毒症后期的免疫抑制和凋亡

在临床上常出现治疗无效、淋巴细胞减少、低体温、继发院内感染，因此长期以来，宿主免疫抑制（免疫麻痹）被认为是导致脓毒症后期死亡的原因之一。脓毒症后期导致的多器官功能障碍（multi-organ dysfunction syndrome，MODS）是由于向抗炎表型转化及主要免疫细胞、上皮细胞及内皮细胞的凋亡引起。另外，循环和组织中的淋巴细胞（B细胞和CD4⁺T细胞）凋亡也引起了免疫抑制。脓毒症时可引起细胞凋亡的促炎因子、活化B细胞和T细胞、糖皮质激素水平均升高。高水平的TNF-α和脂多糖可引起肺和肠上皮细胞的凋亡。

1.毛细血管渗漏

脓毒症的炎症反应造成内皮细胞损害和全身毛细血管通透性增加，毛细血管内液体和低分子蛋白渗漏，致全身有效循环容量不足，随即组织灌注不足、氧输送降低。当氧输送不能满足组织氧需求时发生氧债和组织缺氧。由于毛细血管渗漏导致组织灌注不足、氧输送降低、组织和细胞水肿，随之出现感染性休克、MODS或衰竭。

2.心肌抑制

约50%脓毒症患儿并发急性心肌抑制或心功能不全，其机制与多种细胞因子释放、缺血-再灌注损伤、氧自由基、心肌细胞钙平衡失调、能量代谢异常、心肌细胞凋亡等有关，最终致心肌线粒体损伤而引起心肌功能障碍，又称为脓毒症相关性心肌功能障碍或脓毒性心肌损伤。

3.血流动力学改变

感染性休克主要是分布异常性休克，在儿童常同时伴低血容量性休克，因此有效血容量不足是儿童感染性休克的最基本的血流动力学特点，也是液体复苏的理论基础。与成人感染性休克不同，儿童感染性休克更多是低动力性休克，表现为“低排高阻”或“低排低阻”，少数早期可以表现为“高排低阻”的血流动力学状态。儿童感染性休克常由于外周血管阻力增高，因此休克早期血压可以正常，这也是为什么儿童感染性休克诊断不强调一定有低血压的原因。

脓毒症、感染性休克是机体一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是机体异常反应不断加剧、持续恶化的结果。

脓毒症及感染性休克治疗关键在于早发现、早干预，包括纠正血流动力学异常、及时清除病原微生物和病灶及调节机体炎症反应、器官功能支持等是改善预后、降低病死率的关键。其中液体复苏和血管活性药物使用是逆转休克的关键^[6]。

1.感染性休克治疗目标

一旦诊断感染性休克，在第1个6小时内达到：①CRT<2秒。②外周及中央动脉搏动均正常。③四肢温暖。④意识状态良好。⑤血压正常，灌注压（平均动脉压-中心静脉压）达到55+年龄×1.5（mmHg）；尿量>1ml/（kg·h）。 如果有条件进一步监测如下指标并达到：中心静脉压（central venous pressure，CVP）8~12mmHg（1mmHg=0.133kPa），中央静脉混合血氧饱和度（ScvO₂）≥70%，心脏指数（CI）3.3~6.0L/（min·m²），初始液体复苏时血乳酸增高者复查血乳酸至正常水平，血糖和离子钙浓度维持正常。

2.呼吸、循环支持

为便于记忆采用ABC治疗法则：开放气道（A）、提供氧气（B）、改善循环（C）。

（1）呼吸支持

确保气道畅通（A），给予高流量鼻导管供氧或面罩氧疗（B）。如鼻导管或面罩氧疗无效，则予以无创正压通气或尽早气管插管机械通气。在插管前，如血流动力学不稳定应先行适当的液体复苏或血管活性药物输注，以避免插管过程中加重休克。如果患儿对液体复苏和外周正性肌力药物输注无反应，应尽早行机械通气治疗。并发ARDS时使用肺保护性通气策略，必要时可采用挽救性通气策略，如俯卧位通气、高频通气等。

（2）循环支持

通过液体复苏达到最佳心脏容量负荷，应用正性肌力药以增强心肌收缩力，或应用血管舒缩药物以调节适宜的心脏压力负荷，最终达到改善循环和维持足够的氧输送。

1）液体复苏

需迅速建立2条静脉或骨髓输液通道。条件允许时应放置中心静脉导管。

A.第1小时快速输液：常用等张晶体液，可用平衡盐液/缓冲液，首剂20ml/kg，5~10分钟推注。然后评估体循环及组织灌注情况（心率、血压、脉搏、CRT等）。若循环无明显改善，可再给予第2剂、第3剂，每剂均为10~20ml/kg。1小时内总量可多达40~60ml/kg，甚至更多。如仍无效或存在毛细血管渗漏或低蛋白血症可给予等量5%白蛋白。不推荐淀粉类或明胶类作为复苏液体，倾向平衡盐液作为首选复苏液体。第1小时输液既要重视液量不足，又要注意心肺功能（如肺部啰音、奔马律、肝大、呼吸做功增加等）。条件允许时应监测CVP或被动抬腿试验或每搏输出量变异率等评估液体反应性。需注意CVP来判断容量是否充足有其局限性，正常或偏高不一定代表液体充足。第1小时液体复苏不用含糖液，血糖应控制在正常范围，若有低血糖可用葡萄糖0.5~1g/kg纠正。

B.继续和维持输液：由于血液重新分配及毛细血管渗漏等，感染性休克的液体丢失和持续低血容量可能持续数日。继续输液可用1/2~2/3张液体，可根据血电解质测定结果进行调整，6~8小时内输液速度5~10ml/（kg·h）。维持输液用1/3张液体，24小时内输液速度2~4ml/（kg·h），24小时后根据情况进行调整。在保证通气前提下，根据血气分析结果给予碳酸氢钠，使pH值达7.15即可。可适当补充胶体液，如血浆等。一般不输血，若HCT<30%，应酌情输红细胞悬液或鲜血，使Hb>100g/L。继续及维持输液阶段也要动态观察循环状态，评估液体量是否恰当，随时调整输液方案。

2）血管活性药物

在液体复苏基础上休克难以纠正，血压仍低或仍有明显灌注不良表现，可考虑使用血管活性药物以增加心肌收缩力、提高血压、改善脏器灌注和氧输送。需注意血压显著降低时应同时给予液体和升压药等，延迟给予血管活性药会增加病死率。

A.肾上腺素：0.05~2μg/（kg·min）持续静脉泵注，冷休克有多巴胺抵抗时首选。目前儿童感染性休克倾向于首选肾上腺素，临床研究表明优于多巴胺。

B.去甲肾上腺素：0.05~1μg/（kg·min）持续静脉泵注，暖休克有多巴胺抵抗时首选。对儿茶酚胺反应的个体差异很大，用药要注意个体化原则。若有α受体敏感性下调，出现对去甲肾上腺素抵抗，有条件可试用血管紧张素或精氨酸血管升压素，此类药物发挥作用不受α受体影响。

C.多巴胺：5~10μg/（kg·min）持续静脉泵注，根据血压监测调整剂量，最大不宜超过20μg/（kg·min）。液体复苏难以纠正的低血压患儿可选多巴胺。

D.正性肌力药物：对于低心排量和高血管阻力的休克（液体复苏之后仍有肢端凉、毛细血管再充盈时间延长、尿量少）可给予多巴酚丁胺 5~10μg/（kg·min）持续静脉泵注，根据血压调整剂量，最大不宜超过20μg/（kg·min）。多巴酚丁胺抵抗者，可用肾上腺素。若存在儿茶酚胺抵抗，可选用磷酸二酯酶抑制剂氨力农、米力农或钙增敏剂左西孟旦。米力农：属磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ，具有增加心肌收缩力和扩血管作用，用于低排高阻型休克。先予以负荷量25~50μg/kg（静脉注射，>10 分钟），维持量0.25~1μg/（kg·min）静脉输注。

E.莨菪类药物：主要有阿托品、山莨菪碱（654-2）、东莨菪碱。有改善微循环的作用。

F.硝普钠：心功能障碍严重且又存在高外周阻力的患儿，在液体复苏及应用正性肌力药物基础上，可使用半衰期短的血管扩张剂，如硝普钠0.5~8μg/（kg·min），应从小剂量开始，避光使用。在治疗过程中进行动态评估，适时调整药物剂量及药物种类，使血流动力学指标达到治疗目标。切勿突然停药，应逐渐减少用药剂量，必要时小剂量可持续数天。

（3）血流动力学监测

在实施目标导向治疗策略时除密切监测临床体征变化外，如有条件应监测与氧输送相关的一些指标，对指导治疗和疗效判断尤为重要。

1）CVP监测

治疗目标CVP至少达到8mmHg，机械通气患儿需达到12mmHg。CVP数值本身并不能反映患儿实际的液体前负荷，而在补液过程中，CVP数值的动态变化却能更好地体现液体复苏的反应性。当液体复苏后CVP升高不超过2mmHg时，提示心脏对容量的反应性良好，可以继续快速输液治疗；反之，机体不能耐受快速补液。

2）动脉收缩压监测

经集束化治疗后需维持收缩压在同等年龄正常值范围。感染性休克患儿需建立有创动脉血压监测，可获得真实可靠的动脉血压数据，且有利于监测动脉血气。无创动脉血压监测因袖带、体位等因素可能存在较大误差。

3）ScvO₂和P（cv-a）CO₂监测

混合静脉血氧饱和度（mixed venous oxygen blood saturation，SvO₂）是反映组织氧输送的一个有效指标，但临床上获得该项指标有困难，目前应用中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）替代，ScvO₂达到70%反映氧输送良好。混合静脉血和动脉血CO₂分压差[P（cv-a）CO₂]<6mmHg也是反映组织灌注良好的指标，可作为目标导向性治疗（early goal-directed therapy，EGDT）目标值的一种补充。目前认为 ScvO₂与[P（cv-a）CO₂]同时达标更能反映脓毒症患儿组织氧合的改善。

4）每搏量和心排血量监测

有条件行有创（PiCCO）或无创连续心排量监测能更精确反映血流动力学的状态，并指导EGDT的实施。

5）血乳酸和血气监测

高乳酸血症和代谢性酸中毒不仅反映疾病的严重程度，也是判断复苏治疗效果的指标，血乳酸持续不降预后不佳。

（4）积极控制感染和清除病灶

在适当的培养标本获取以后，明确严重脓毒症的患儿应在1小时内给予有效抗生素治疗（注意不能因留取标本延缓抗生素治疗）。在病原不明确的情况下，需依据流行病学和地方病原流行特点经验性选择能覆盖所有疑似病原微生物的抗感染药物。病原明确后需降阶梯，采用窄谱或单药治疗。PCT、CRP动态检测有助于指导抗生素治疗。选择影像学检查等积极寻找感染源，尽快确定和去除感染灶，如采取清创术、引流、冲洗、修补、去除感染装置等措施。

（5）肾上腺皮质激素

对液体复苏无效、儿茶酚胺抵抗型休克，或有暴发性紫癜、因慢性病接受肾上腺皮质激素治疗、垂体或肾上腺功能异常的感染性休克患儿应及时应用肾上腺皮质激素替代治疗，可用氢化可的松，应急剂量50mg/（m²·d），维持剂量 3~5mg/（kg·d），最大剂量可至50mg/（kg·d），短期静脉输注。也可应用甲泼尼龙1~2mg/（kg·d），分2~3次给予。一旦升压药停止应用，肾上腺皮质激素逐渐撤停。对无休克的脓毒症患儿或经足够液体复苏和升压药治疗后血流动力学稳定的感染性休克患儿，无需肾上腺皮质激素治疗。

（6）抗凝治疗

感染性休克患儿因内皮细胞损伤常诱发凝血功能异常，尤其易导致深静脉栓塞。儿童深静脉血栓的形成往往与深静脉置管有关，肝素涂层的导管可降低导管相关性深静脉血栓的发生风险。如出现血栓紫癜性疾病时，包括DIC、继发性血栓性血管病、血栓性血小板减少性紫癜，给予新鲜冰冻血浆治疗或血浆置换。

（7）应激性溃疡的预防

儿童脓毒症并胃肠道出血的发生率与成人相似。凝血功能紊乱和机械通气是发生消化道出血的重要危险因素。机械通气的患儿常用H₂受体阻滞剂预防应激性溃疡，但疗效尚不明确。

（8）控制血糖

感染性休克可诱发应激性高血糖，如连续2次血糖超过10mmol/L（180mg/dl），可予以胰岛素静脉输注，剂量0.05~0.1U/（kg·h），血糖控制目标值≤10mmol/L。胰岛素治疗过程中需严密监测血糖以防止低血糖的发生，根据血糖水平和下降速率随时调整胰岛素剂量。开始每1~2小时监测血糖1次，达到稳定后4小时监测1次。小婴儿由于糖原储备及肌肉糖异生相对不足，易发生低血糖，严重低血糖者可给予25%葡萄糖2~4ml/kg静脉输注，并注意血糖检测。

（9）肾脏替代疗法及其他血液净化。

在下列情况行连续血液净化（continuous blood purification，CBP）治疗：①AKIⅡ期；②脓毒症至少合并一个器官功能不全时；③休克纠正后存在液体负荷过多经利尿剂治疗无效时，防止总液量负荷超过体重的10%；④有肝衰竭、TTP或HUS时可以行血浆置换等。

（10）镇静或镇痛

推荐对机械通气的脓毒症患儿建立镇静目标。适当的镇静/镇痛是机械通气患儿的标准治疗方法。

（11）血液制品

建议脓毒症患儿血红蛋白（Hb）治疗目标值与成人相近（70~90g/L），在脓毒症患儿休克复苏过程中当SvcO₂<70%，输血治疗的目标值为Hb=100g/L。休克和低氧血症纠正后，一般情况稳定时维持Hb>70g/L即可。血小板<10×10⁹/L（没有明显出血）或血小板<20×10⁹/L（伴明显出血），应预防性输血小板；当活动性出血、侵入性操作或手术时，需要维持较高血小板，一般>50×10⁹/L。

（12）静脉用免疫球蛋白

不建议对脓毒症及严重脓毒症患儿常规使用丙种球蛋白治疗，感染性休克患儿可酌情使用。

（13）体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）

对儿科难治性感染性休克和/或ARDS患儿可考虑用ECMO。通常采用VA模式，ARDS时可采用VV模式。

（14）营养支持

能耐受肠道喂养的患儿及早予以肠内营养支持，如不耐受可予以肠外营养。