英文名称 ：sepsis

脓毒症(sepsis)是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重患者的严重并发症之一,也是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)的重要原因。由于脓毒症来势凶猛,病情进展迅速,病死率高,给临床救治工作带来极大困难。如何早期识别、及时诊断、有效防治脓毒症的形成与发展,是提高急危重症救治成功率的关键所在。

1991年,美国胸科医师学会和危重病医学会提出了“全身炎症反应综合征(SIRS)”、“脓毒症(sepsis)”和“多器官功能障碍综合征(MODS)”等名词的定义。2001年国际脓毒症定义会议对这些名词的定义做了修正,将器官功能损伤、血流动力学变化、免疫与生化等指标加入到脓毒症的诊断标准中。经过近些年的研究和应用,其相关概念及标准已逐渐被临床医师所接受。

1.感染(infection)

指病原微生物入侵机体组织,在其中生长繁殖并引起从局部到全身不同范围和程度的炎症反应,这一概念强调了疾病是由病原微生物的入侵所引起的。

2.菌血症(bacteremia)

指循环血液中存在活体细菌,诊断依据是细菌培养阳性,同样也适用于病毒血症、真菌血症和寄生虫血症等。

3.败血症(septicemia)

既往泛指血液中存在微生物和其毒素并引起明显的临床症状,由于此含义规定血中细菌不断繁殖,但往往有明显感染症状者血培养不全是阳性,因此,此含义造成的歧义太多,容易导致概念混乱。故建议不再使用此定义。

4.全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)

指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应,认为具备了以下各项中的两项或两项以上SIRS即可成立:体温>38℃或<36℃;心率>90次/分钟;呼吸频率>20次/分钟或动脉血二氧化碳分压<32mmHg;外周血白细胞计数>12×10⁹/L或<4×10⁹/L或未成熟粒细胞>10%。

5.脓毒症(sepsis)

指的是由感染引起的全身炎症反应。脓毒症的概念能更准确、更全面地反映感染和炎症反应的病理生理本质。

6.严重脓毒症(severe sepsis)

又称全身性严重感染,表现为脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。

7.脓毒性休克(septic shock)

指产生脓毒症患者经足量液体复苏还持续低血压(收缩压<90mm Hg)或下降幅度超过40mmHg,伴有低灌流状态(乳酸酸中毒,少尿或急性意识改变)或器官功能障碍。当应用血管活性药物后收缩压不低,但还存在低灌流和器官功能障碍,亦应视为脓毒性休克。

8.多器官功能障碍综合征(MODS)

指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24小时后,同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭,即急性损伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定临床综合征。

1.脓毒症的常见病因

脓毒症可以由任何部位的感染引起,临床上常见于肺炎、腹膜炎、胆管炎、泌尿系统感染、蜂窝织炎、脑膜炎、脓肿等。严重创伤(包括烧伤、骨折、疼痛、恐惧等)可在局部造成损害,也可导致全身各脏器应激性反应,即心脑以外的器官组织缺血、缺氧以致坏死,重要内脏之一的肠黏膜应激反应使IgA分泌减少,抗定植能力下降。饥饿、低蛋白饮食和静脉高营养也是因素之一。其他如胆管和肠梗阻、免疫功能低下患者也易发生脓毒症。脓毒症的发生与内毒素有密切关系。内毒素具有广泛生物学作用,包括损伤宿主免疫功能,增加肠黏膜和血管通透性,损伤细胞新陈代谢和氧的利用,促使弥散性血管内凝血(DIC)发生和严重血流动力学改变等。临床上任何导致血内或肠道内毒素增加的情况都有发生脓毒症的可能。

2.脓毒症的危险因素

包括:人口老龄化；严重烧伤、多发伤、外科手术、接受器官移植、人工假体植入、介入等治疗;有创性、微创性检查及监护;滥用抗菌药物,耐药菌增多及医院内感染等;糖尿病、结核病;肿瘤放、化疗及有关疾病免疫抑制药的应用;激素的不合理应用。如65岁以上人群和年轻人群相比,其脓毒血症的发生要高13倍,其因脓毒血症致死的危险性高2～3倍。另有统计报道恶性肿瘤患者患脓毒血症大约是非恶性肿瘤患者的5倍,而且他们的死亡率比非肿瘤患者高55%。

一份来自北美的流行病学调查发现脓毒症的发病率大约是0.3%,所有患者中老年人的死亡率大约是30%～40%,而感染性休克患者的死亡率可高达50%以上。美国每年有75万脓毒症患者,约9%的脓毒症患者发展成重症脓毒症,3%发展为脓毒性休克,超过21万(28%)死亡,是ICU中主要的死亡原因。近年来,尽管早期积极地抗感染、液体复苏及相关脏器的功能支持,但总体病死率仍居高不下。我国一项流行病学调查发现,2004～2005年10家外科ICU重症脓毒症发生率为8.68%,病死率达到48.7%。

在很多脓毒症的病例中,常常无法明确病原体。病原菌因年龄、性别、感染部位、基础疾病、院内或社区获得性感染、机体免疫力不同而不同。近年来病原菌不断变迁。20世纪70～80年代革兰阴性杆菌感染为主;自80年代以来,革兰阳性菌感染发生率逐渐回升并超过革兰阴性杆菌。据报道,革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升,至90年代末已达脓毒症发病率的50%以上,并仍有升高趋势,其中金黄色葡萄球菌发病率位居首位。此外,由于广谱抗菌药物的广泛使用、器官移植患者免疫抑制剂的普遍应用,真菌的感染不容乐观,也呈现逐渐上升的态势。

脓毒症发病机制非常复杂,近年来,有关于脓毒症的基础研究取得了较大进展,但其发病机制还远未澄清。

(1)细菌内毒素:

研究表明细菌的内毒素可以诱发脓毒症,脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。

(2)炎症介质:

脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞,产生并释放大量炎性介质所致。脓毒症时,内源性炎性介质,包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物及血纤维蛋白溶解途径等相互作用形成网络效应并引起全身各系统、器官的广泛损伤。同时某些细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)-α等可能在脓毒症的发生、发展中起到重要作用。

(3)免疫功能紊乱:

脓毒症免疫障碍特征主要为丧失迟发性过敏反应、不能清除病原体、易感医源性感染。脓毒症免疫功能紊乱的机制,一方面是作为免疫系统的重要调节细胞T细胞功能失调,炎症介质向抗炎反应漂移,致炎因子减少,抗炎因子增多;另一方面则表现为免疫麻痹,即细胞凋亡与免疫无反应性,T细胞对特异性抗原刺激不发生反应性增殖或分泌细胞因子。

(4)肠道细菌/内毒素移位:

20世纪80年代以来,人们注意到应激发生时导致的机体最大的细菌及内毒素储存库——肠道发生功能失调,进而引起的肠道细菌/内毒素移位所致感染与随后发生的脓毒症及多器官功能不全密切相关。研究表明,严重损伤后的应激反应可造成肠黏膜屏障破坏,肠道菌群生态失调及机体免疫功能下降,从而发生肠道细菌/内毒素移位,触发机体过度炎症反应与器官功能损害。

(5)凝血功能紊乱:

凝血系统在脓毒症的发病过程中起着重要作用,它与炎症反应相互促进、共同构成脓毒症发生、发展中的关键因素。内毒素和TNF通过诱发巨噬细胞和内皮细胞释放组织因子,可激活外源性凝血途径,被内毒素激活的凝血因子Ⅻ也可进一步激活内源性凝血途径,最终导致弥散性血管内凝血(DIC)。

(6)基因多态性:

临床上常见受到同一致病菌感染的不同个体的临床表现和预后截然不同,提示基因多态性等遗传因素也是影响人体对应激打击易感性与耐受性、临床表现多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。

2008年,拯救脓毒症患者(SSC)组织和医疗质量改进研究所(IHI)联合公布了最新的脓毒症诊断和治疗指南。根据2008年严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南,脓毒症治疗原则主要包括:

1.早期复苏

对低血压或血乳酸升高>4mmol/L的脓毒症患者应立即复苏,而不是延迟至ICU收住后才进行。6小时内达到复苏目标:中心静脉压(CVP)8～12mmHg;平均动脉压≥65mmHg;尿量≥0.5ml/(kg·h);中心静脉(或上腔静脉)氧饱和度≥70%,或混合静脉氧饱和度≥65%。

2.诊断

在不耽搁抗菌药物应用的前提下,应用抗菌药物前进行微生物培养;至少要做2次血培养:至少有1次血培养经皮肤取标本;>48小时的静脉输液导管部位取1次血培养;临床提示可能存在感染的其他部位的培养。在确保患者安全的情况下应及时行影像学检查。

3.抗菌药物应用

在确认脓毒性休克或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克时,在1小时内尽早静脉使用抗菌药物治疗。在应用抗菌药物之前留取合适的标本,但不能为留取标本而延误抗菌药物的使用。最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑病原微生物[细菌和(或)真菌]的一种或多种药物,并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高。每天评价抗菌药物治疗方案以达到理想的临床治疗效果,防止细菌耐药产生,减少毒性及降低费用。如确定是非感染性病因,应停止使用抗菌药物。

4.控制感染源

尽早确定特异性的感染解剖部位,在就诊6小时之内明确感染部位。应对所有严重脓毒症患者进行评估,确定是否有可控制的感染源存在。控制手段包括引流脓肿或局部感染灶、感染后坏死组织清创、去除可引起感染的医疗器具、或对仍存在微生物感染的源头控制。当感染源需要处理时,推荐采用对生理损伤最小的有效干预措施,例如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流。在建立其他血管通路后,应立即去除那些可能成为严重脓毒症或脓毒性休克感染灶的血管内导管。

5.液体治疗

用晶体液或胶体液进行液体复苏。使中心静脉压≥8mmHg(在机械通气时≥12mm Hg)。应用补液试验,改善血流动力学状态。

6.升压药的应用

维持平均动脉压≥65mmHg。中心静脉给予去甲肾上腺素和多巴胺是首选升压药。不使用小剂量多巴胺保护肾功能。对需要升压药患者,情况允许时应置入动脉导管。

7.正性肌力药物治疗

对心功能障碍患者使用多巴胺,可提高心脏充盈压和降低心排出量。不推荐应用药物把心脏指数增加到高于正常值的预设水平。

8.糖皮质激素

对于成人脓毒性休克,当充分补液和应用升压药后血压仍不稳定时,考虑静脉给予氢化可的松。不推荐使用A TCH刺激试验筛选成人脓毒症休克中应接受氢化可的松治疗的患者亚组。氢化可的松优于地塞米松。当不需要应用血管加压药物时,应停用类固醇药物治疗。氢化可的松剂量应≤300mg/d。除非患者有内分泌疾病或皮质类固醇缺乏病史,不使用皮质类固醇治疗没有休克的脓毒症。

9.重组人类活化蛋白C(rhAPC)的应用

对脓毒症导致器官功能不全、经临床评估为高死亡危险(大多数APACHEⅡ≥25或有多器官功能衰竭)的成年患者,如果没有禁忌证,建议接受rhAPC治疗。

10.血液制品使用

血红蛋白低于70g/L时输注红细胞,使血红蛋白维持在70～90g/L。不推荐促红细胞生成素作为严重脓毒症贫血的特定治疗,但有其他可接受的原因如肾衰竭诱导的红细胞生成障碍时可用。在临床无出血、也不计划进行有创性操作时,不建议用新鲜冷冻血浆纠正实验室凝血异常。在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时,不推荐抗凝血酶。严重脓毒症患者,当血小板计数<5×10⁹/L,无论是否有出血,都建议输注血小板。当血小板计数5～30×10⁹/L且有明显出血危险时,可考虑输注血小板。需进行外科手术或有创性操作时,血小板计数应≥50×10⁹/L。

11.严重脓毒症支持治疗

根据病情进行机械通气,必要时进行镇静、麻醉和使用肌松药,血糖控制,肾脏替代治疗,碳酸氢盐治疗,预防深静脉血栓形成,预防应激性溃疡等。

脓毒症病死率高,关键在于预防和早期治疗。预防和控制感染是降低脓毒症病死率的关键。预防措施的要点包括:

1.加强对基础疾病的治疗、预防感染或者早期积极抗感染治疗

对于患有既往疾病的患者,如糖尿病、慢性肝、肾、心功能不全、长期服用免疫抑制剂的患者,注意其体温、血象、血沉等的变化,警惕感染的发生;积极控制既往疾病及伴随症。积极防治急性脏器功能不全的发生,如监测尿量等,并及时有针对性的采取适当治疗措施,这样对于患者的长期预后会有明显改善。

2.外科手术部位感染的预防

外科手术导致手术部位感染和全身其他系统感染是增加外科手术患者脓毒症发病率的主要原因。预防与控制感染防止脓毒症的发生,要求细致全面地评估患者的病情及手术适应证,正确的围术期处理,使患者身体达到最佳状态。加强围术期的处理,强调外科无菌观念与外科手术原则均十分重要。

3.侵入性诊疗相关感染的预防

侵入性诊疗相关感染包括静脉导管感染、输血相关感染、导尿相关感染,透析相关感染、呼吸机相关感染等。因此要减少脓毒症的发生,应严格掌握侵入性操作的适应证,尽量减少有创性操作,按病情许可尽早撤除各种导管,积极防范上述侵入性操作相关感染。

4.免疫功能低下宿主感染的预防

长期免疫抑制剂治疗患者、肿瘤患者、器官移植术患者、造血干细胞移植等自身免疫功能低下患者,脓毒症发生率较免疫状态正常人群会显著增加。针对这些患者感染的预防较困难,主要措施包括:

(1)加强护理,做好患者口腔、皮肤、会阴及各种穿刺部位的护理。

(2)对于免疫缺陷者尤其是中性粒细胞严重减少者(<1.0×10⁹/L)应予保护性隔离措施。

(3)预防性抗菌药物的应用。

(4)提高机体防御功能。

5.合理使用抗菌药物

严格掌握抗菌药物使用原则,尽量减少广谱抗菌药物的应用,减少耐药株的产生。及早进行病原菌的培养及药敏试验,对正确指导临床用药具有积极意义,可以明显提高生存率。

6.加强医院感染监测

当有感染流行或暴发时及时进行流行病学调查,切断传播途径,控制高危因素,保护易感者。