英文名称 ：adrenol ovticaladrenocarcinoma

肾上腺皮质癌 （adrenocortical carcinoma，ACC）起源于肾上腺皮质细胞，具有高度侵袭性，临床罕见，容易向肝脏、肺、后腹膜及淋巴结转移。目前，由于肾上腺皮质癌临床罕见且缺乏特异性诊断标准，其早期确诊率仍较低。

ACC是一种比较少见且具有高度侵袭性的恶性病变，人群中的年发病率为1.0/100万~2.0/100万，实际发病率可能略高。肾上腺皮质癌的发生在年龄分布上有2个高发年龄段，即小于5岁的幼儿和40~60岁的成年人。女性发病率（55%~60%）高于男性，约为1.5∶1。ACC多为单侧肾上腺受累，左侧多于右侧，约占55%。儿童的发病率在巴西南部最高，患病率高达0.27%，主要由于特异性TP53基因种系突变（R337H）。肾上腺皮质癌恶性程度高，侵袭性强，5年生存率为37%~47%。

肾上腺皮质癌发病原因目前尚不十分清楚。大量研究表明，多种遗传性肿瘤综合征有关的致病基因与肾上腺皮质癌的发生密切相关。2/3肾上腺皮质癌患者为散发病例，在这些患者中利用比较基因组学方法证明，1p、17p、22p、22q、2q和11q染色体存在完全或部分基因缺失，利用微卫星方法发现，绝大多数患者11q13、17p13和2p16染色体存在杂合性缺失或等位基因失衡。致癌基因的过表达和抑癌基因的突变被认为是肾上腺皮质癌发生的主要原因，与肾上腺皮质癌的发生密切相关的致癌基因主要包括IGF-2、β-连环蛋白、类固醇生长因子-1（steroid growth factor-1，SF-1）、生长因子等。IGF信号通路与肾上腺发育及功能的维持密切相关。IGF-2基因为父本表达的等位基因，位于染色体11p15，当丢失来自母本的等位基因，即发生父本单亲二体型，而导致IGF-2成倍表达，大量自分泌或旁分泌的IGF-2与胰岛素样生长因子-1受体（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）相互作用，促进病理细胞大量增殖，最终导致肾上腺皮质癌的发生。

另外，Wnt信号通路与多种肿瘤的发生相关，在缺少Wnt信号的情况下糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β）可通过轴抑制蛋白（axis inhibition protein，AXIN）与腺瘤病蛋白形成的复合物结合，使β-连环蛋白氨基末端磷酸化，促进其被降解。Wnt可使GSK3β失活，从而增强β-连环蛋白的稳定性。β-连环蛋白进入核内，与T细胞因子/淋巴增强因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）结合，促进下游基因的表达；而β-连环蛋白的突变亦可消除或减少GSK3β对其的磷酸化。同时，有研究发现在转基因小鼠中，β-连环蛋白的持续产生可促进肾上腺皮质的增生及肾上腺皮质癌的发生。

SF-1在胚胎期开始便参与了肾上腺的发育，SF-1缺陷会导致先天性肾上腺增生。众多研究发现，在儿童肾上腺皮质癌患者中存在SF-1过表达。在体外实验中发现，SF-1还可促进肾上腺皮质细胞增殖，并且SF-1被认为是区别肾上腺皮质细胞与非皮质细胞的标志物。除IFG外，成纤维生长因子2、转录生长因子、血管内皮生长因子在肾上腺皮质癌中的表达也有升高的趋势。

肾上腺皮质腺癌形状不规则，呈圆形或椭圆型，常有出血、坏死及囊性变。通常直径大于6cm，重量可达100～5000g不等，常局部坏死和出血，早期转移的可能性大，骨、肺、肝及淋巴结是常见的转移部位。显微外观变异很大，核大、染色过深和核仁扩大提示恶性肿瘤。肿瘤重量超过500g时，细胞核多形性更常见。血管内浸润和大量的有丝分裂是恶性肿瘤诊断的依据。

无功能性肾上腺皮质癌的瘤体一般体积大多直径＞6cm，甚至可达30cm，重达1kg，甚至5kg。瘤体直径3cm以下少见。多为单侧发病（发生在双侧，良性腺瘤多见）。肿瘤外形常不规则，小瘤体可有薄的被膜，大肿瘤常已侵犯包膜及周边组织，呈浸润性生长，正常肾上腺组织被破坏或被淹没。肿瘤浸润上至肝脏，下及肾脏，前为腔静脉，后为脊柱均有报道，可引起周边脏器受压移位。癌肿切面颜色和腺瘤相似，呈棕黄色，质地较松脆，常见广泛出血和坏死，有时可见装满坏死物的假性囊肿，较大者可见钙化和灶性纤维化。常转移到腹主动脉淋巴结或血行转移到肺、肝等处。

光镜下肿瘤细胞呈多形性，瘤细胞大小不等，分化差者异型性核不规则，可见大量梭形细胞和核分裂象，亦可见病理分裂象。肿瘤内血管丰富，血管壁薄，癌组织易侵入血管内。

分化高者镜下像腺瘤，如果癌体小又有包膜，则很难与腺瘤区别。有人认为直径超过3cm者，应多考虑为高分化腺癌。

肾上腺皮质癌的分期多根据病理和临床相结合。Ⅰ期：肿瘤直径＜5cm，未侵犯包膜；Ⅱ期：肿瘤直径＞5cm，未侵犯包膜；Ⅲ期：肿瘤侵犯包膜及周围组织，如血管，淋巴结等；Ⅳ期：出现远处转移。

B超、CT或MR等影像学检查在肾上腺皮质癌诊断中不可或缺。特别是非功能性无症状的肾上腺肿瘤更需要依靠影像学检查明确诊断，以确定肾上腺有无异常，是否有肿瘤，帮助定位与确定肾上腺性质。许多学者认为肾上腺皮质癌中绝大部分的肿瘤直径大于5cm。

在CT（计算机断层扫描）和MRI（磁共振成像）的检测下，肿瘤表现为边缘坏死和形状不对称，而且由于其低脂肪含量，很容易和良性腺瘤相区别。

放射性核素扫描、排泄性尿路造影、主动脉造影，显示肾上腺实质性占位病变也有必要选择性采用。

B超检查：显示良性肿块回声较高；恶性者呈低回声，内有液化坏死时，其间有复合回声。

CT检查：对肿块性质的确定可提供较多帮助。腺瘤呈类圆形，一般＜5cm，表面光滑，包膜完整，密度均匀，增强扫描少有强化。肾上腺皮质癌一般较大（＞5c m），轮廓不规整，密度不均匀，增强扫描时强化，边缘多有钙化；内部出血坏死、包膜外浸润、静脉瘤栓形成等均为肾上腺恶性肿瘤的影像学表现。常侵犯周边结构，如肝、肾、腔静脉，推挤肝、肾，压迫胃、结肠，短期内可有增大。

MRI检查：较CT对其诊断有更多组织特性，清楚显示与周边结构的关系。MRI图像中T₁和T₂加权信号比值对鉴别皮质癌、无功能腺瘤、嗜铬细胞瘤有重要意义。

排泄性尿路造影，显示肾上腺肿块，推挤肾向下外方移位。钡餐透视示胃结肠受压移位。

必要时行主动脉造影及选择性肾上腺动脉造影，对多血管性肾上腺肿瘤有诊断价值。肾上腺静脉造影常与静脉取血测定激素水平结合应用。

放射性核素检查：腺瘤可显示呈均匀性放射性浓集，而腺癌呈不均匀放射性浓集表现。近年来，核素计算机断层扫描（PET）技术也应用于肾上腺恶性肿瘤的诊断。Becher等用18氟化脱氧葡萄糖正电子发射扫描（18FDG2PET）技术扫描10例肾上腺皮质癌患者，发现所有原发病灶和转移病灶FDG的摄取均明显增强，其敏感性和特异性分别达100%和97%。Barzon等采用⁷⁵Se标记甲基去甲胆固醇进行肾上腺扫描发现，所有无功能腺癌和70%有功能腺癌均无核素的吸收，而所有正常肾上腺组织均有吸收，说明核素扫描在诊断肾上腺皮质癌中有一定价值。

肾上腺皮质癌的治疗仍首选手术治疗，同时辅以药物治疗及放疗。米托坦 （氯苯二氯乙烷）是一种杀虫剂 （滴滴涕）类似物，具有肾上腺皮质毒性作用，是目前治疗肾上腺皮质癌最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性、坏死。欧洲肾上腺肿瘤研究网络推荐的肾上腺皮质癌的临床路径：对于能够行根治术的肾上腺皮质癌患者首选手术切除，术后根据病理检查结果辅以米托坦及依托泊苷、多柔比星、顺铂 （DDP）或链佐星 （链脲霉素）等化疗及放疗，每3个月复查影像学及肿瘤标志物；对于不能进行手术根治的肾上腺皮质癌患者，仍推荐首选减瘤手术，术后辅以米托坦化疗及放疗，每3个月进行复查。米托坦治疗期间需监测血药浓度，米托坦的最佳血药浓度为14~20mg/L。米托坦可增强CYP3A4活性，可迅速灭活糖皮质激素，故有别于一般情况下的糖皮质激素替代治疗，在米托坦治疗期间应辅以大剂量或个体化氢化可的松替代治疗。米托坦还可抑制5α-还原酶及雄激素活性，故可根据患者临床表现及实验室检查结果进行活性雄激素替代治疗；米托坦还可提高血液中结合蛋白水平，应根据游离甲状腺素水平及患者临床症状考虑给予甲状腺激素替代治疗。除米托坦外，一些新的治疗策略如IGF-1R抑制剂被认为是未来治疗肾上腺皮质癌的新方法。

综上所述，肾上腺皮质癌极为罕见，且临床表现多种多样，恶性程度高，容易发生转移，但早期确诊率较低，临床医生需提高对其的认知。肾上腺皮质癌的发病机制尚不明确。目前研究表明，IGF-2过表达及β-连环蛋白的持续激活是肾上腺皮质癌发生的关键分子机制。越来越多的研究发现，基因突变及异常蛋白的表达与该病的发生、发展及预后密切相关。术前内分泌实验室及影像学检查对诊断至关重要，病理诊断中的分子标志物对该病预后、复发及转移具有重要的提示作用。由于肾上腺皮质癌患者术后复发率非常高，因此术后仍需给予辅助治疗。米托坦是目前最有效的治疗肾上腺皮质癌的药物，但在用药过程中需监测血药浓度及药物不良反应。