中文别名 ：肾上腺肿瘤;adrenal tumor

肾上腺是人体内非常重要的一对内分泌腺体，由皮质和髓质组成，可以分泌多种不同的激素。肾上腺肿瘤的分类方法也不尽相同，目前国内外有关肾上腺肿瘤发病率的报道多按内分泌功能的不同分类而统计。本章节内容主要描写的对象仅是针对肾上腺肿瘤，不包括像肾上腺增生、肾上腺结核等非肿瘤性疾病以及肾上腺之外的肿瘤。

皮质醇增多症（hypercortisolism）即皮质醇症，又称库欣综合征（cushing’s syndrome，CS），是最常见的肾上腺皮质疾病，它是由于肾上腺皮质长期过量分泌皮质醇引起的一系列代谢异常、生长发育障碍等症候群。它每年的发病率为2～5/10万，70%好发于20～40岁，且男女比例为1∶（2～8）。肾上腺肿瘤导致的皮质醇症是ACTH非依赖性，约占所有皮质醇症的20%。

原发性醛固酮增多症（primary hyperaldosteronism，PHA）即原醛症，又称Conn综合征，是以肾上腺皮质分泌过量的醛固酮引起肾素分泌被抑制为临床表现的综合征。在高血压患者中占10%左右，是继发性高血压最常见的病因。好发年龄为30～50岁，女性发病高于男性。

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是由于肾上腺髓质嗜铬细胞肿瘤分泌过量的儿茶酚胺[肾上腺素、去甲肾上腺素和（或）多巴胺]，而引起的临床症状。占高血压患者的0.1%～0.6%。多发生于40～50岁，男女发病率大致相同。10%为儿童发病，10%为双侧多发，多见于家族性疾病。10%可以恶变，被称为“10%肿瘤”。

多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia，MEN）是指累及多种内分泌器官的遗传性肿瘤综合征，分为1型、2A型、2B型及1/2混合型四型。平均发病率为1/30000，男女发病率无明显差异。

肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma，ACC）是肾上腺皮质细胞的恶性肿瘤。极其罕见，发病率低。全球每年有50万～200万新发病例。占恶性肿瘤的0.02%。5岁以下和50岁以上为好发年龄段。女性发病率略高于男性。

肾上腺转移性癌占所有转移性肿瘤的8.3%，它比原发性肾上腺皮质癌常见。据统计，60%的黑色素细胞瘤，58%的乳腺癌，45%的肾细胞癌，36%的肺癌可以转移至肾上腺，其他如对侧肾上腺、膀胱等器官亦可转移至肾上腺。值得注意的是，如果在一个患者身上同时发现某个脏器和肾上腺均有占位，肾上腺肿瘤也并非全是转移来源的。

肾上腺肿瘤发病原因至今不明，大部分肿瘤如原醛症及嗜铬细胞瘤都认为与遗传因素有关。研究发现，约30%的嗜铬细胞瘤有家族遗传背景，VHL、MEN、SDHD基因突变为明确的致病基因。

多发性内分泌肿瘤综合征为常染色体显性遗传疾病，系MEN1、RET基因突变所致。作为绝大多数为散发病例的肾上腺皮质癌，只有极少数与家族性遗传相关，如Werner综合征与染色体11q13的MEN1基因突变有关。迄今为止，关于肾上腺皮质癌ACC的发病分子机制中，报道最多的是IGF-2过度表达和Wnt通路持续激活。研究表明，ACC还可能与某些抑癌基因（TP53、MEN-1等）失活及原癌基因（如Ras、Gas）过表达等有关。

表16-6是2004年WHO对肾上腺肿瘤的病理组织学分类。

表16-6　2004年WHO肾上腺肿瘤组织学分类  

表16-7和表16-8是2004年国际抗癌联盟（UICC）TNM的临床分期。

表16-7　2004年UICC肾上腺皮质癌的TNM分期

表16-8　2004年UICC肾上腺皮质癌的临床分期

（一）治疗原则

手术是绝大多数肾上腺肿瘤根治的唯一途径，腹腔镜手术已成为当今治疗良性肾上腺肿瘤的金标准，手术创伤小，术后恢复快。但对于考虑恶性可能，或是肿瘤已侵犯周围大血管以及需要探查者，则需采用开放手术。对于恶性肾上腺肿瘤，除了手术，采取放化疗甚至射频消融等多种治疗方式相结合的综合治疗方法，才能获得更好的治疗效果。

恶性嗜铬细胞瘤除了选择手术，放射性核素治疗如大剂量I¹³¹-MIBG治疗2年内效果良好，症状缓解率高达75%，但是远期疗效差。据统计联合环磷酰胺、长春新碱、氮烯唑胺的CVD化疗方案治疗恶性嗜铬细胞瘤约50%有效。放疗也同样只用于缓解骨转移疼痛时。

单部位肾上腺转移癌需手术切除病灶，认为切除病灶有助于提高术后放化疗的治疗效果。合并其他部位转移灶时一般已丧失手术切除机会。对于这样的晚期患者，选择姑息性放疗还是化疗主要取决于原发肿瘤的病理类型。

对于那些无功能肾上腺小的偶发瘤也可以等待观察，国外有人提议直径<4cm者，国内则有人提议<2cm。故采取观察等待需严格把握适应证，且密切随访相关的激素及其代谢产物水平变化，若肿瘤有进展或出现内分泌功能仍需积极手术治疗。

（二）治疗策略

手术治疗仍是目前治疗肾上腺肿瘤最有效的手段。良性肾上腺肿瘤手术切除肿瘤效果好，术后无需其他辅助性治疗。对巨大肾上腺肿瘤术前介入栓塞化疗有利于提高手术切除率。而手术无法切除干净或术后有高度复发危险的病例，为减少肿瘤负荷，仍应尽量手术切除原发病灶，同时应考虑术后加用辅助性放、化疗甚至放射性核素治疗。

1．手术治疗

腹腔镜手术是大多数良性肾上腺肿瘤的首选治疗方法。

2．围术期特殊处理

（1）皮质醇症：

术前有效降压，纠正糖代谢异常，对于低血钾及碱中毒者，术前应补钾纠正电解质紊乱。因患者机体免疫力下降，围手术期需预防使用抗生素防止继发感染。而最重要的围手术期处理是皮质激素的补充。但是迄今为止尚无糖皮质激素替代治疗的统一方案。总的用药原则是术前术中术后均需相应补充激素，而且减药时需逐渐减量。目前比较多用的方法是：术前1天开始静脉滴注补充100mg的氢化可的松。术中再给予100mg的氢化可的松静脉滴注。术后第1天再给予200～300mg氢化可的松静脉滴注，若病情稳定每2日减半。需逐渐递减至12.5mg泼尼松片口服QD，维持补充一段时间后直至停药。具体减量及维持治疗的时间需按照具体病情，根据监测的血浆皮质醇和ACTH结果而定。尤其是遇到应激事件出现皮质功能减退时需立即增加激素补充，严重者需静脉给2～3倍的皮质激素。对皮质醇症患者术后尤其要需要注意观察肾上腺危象的发生。

（2）原醛症：

术前需通过口服螺内酯40～60mg，每天3～4次保钾利尿；同时口服或静脉补钾，积极纠正低钾血症，有效控制严重高血压。通常良好的术前准备必须使血钾恢复到正常水平，至少高于3.0mg/ml，且心电图提升低钾表现消失。除生命体征需关注外，术后仍需关注血压和电解质的变化。大多数患者血钾在术后2～3周可恢复正常。若术后高血压低血钾仍难以纠正，可继续服用螺内酯。单纯血压未有改善者术后需适当应用降压药。

（3）嗜铬细胞瘤：

由于嗜铬细胞瘤过高分泌的儿茶酚胺，使血管长期处于收缩状态，导致出现高血压却血容量不足的临床表现。因此手术成功的关键是术前要给予足够疗程的药物准备，达到扩张血管，控制血压，充分扩充血容量的目的。目前多采用：①使用a-肾上腺能受体阻滞剂哌唑嗪、酚苄明（phenoybenzamine），剂量10～20mg，每日2～3次，用2～6周。近年来国内有研究报道，术前使用多沙唑嗪相比酚苄明而言，降压效果略差，但扩容效果相当，且缩短了术前准备时间；②扩充血容量：每日补液约2000～3000ml；③如扩容后心率仍快者使用β肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔10mg，每日2～3次，可防止手术中出现心动过速和心律失常。但在使用a-肾上腺能受体阻滞剂之前不能使用β肾上腺素能受体阻滞剂。判断术前准备充分与否的主要参考因素是指血压控制在100～140/60～90mmHg，心率<90次/分，体重增加。而麻醉的用药也相当讲究，因阿托品可以使心率加快，诱发心律失常，故术前麻醉用药需禁止使用阿托品。鉴于该疾病术中可能出现高血压或低血压休克、心律失常甚至急性肺水肿等严重并发症，故术中尽量避免挤压肿瘤，以防止血压急剧变化，引发心血管意外。而且术中应与麻醉科充分沟通，选择全身麻醉，动态监测动静脉压以及普通的生命体征变化，为能及时应对血容量的改变建立双静脉通路等。术后严密监测血压变化及心律失常等各种并发症。

（4）无功能的肾上腺肿瘤：

对于这一类患者如何手术准备尚无统一的意见。笔者认为，在这一类患者中尤其需要注意是否为静止型嗜铬细胞瘤可能。这类嗜铬细胞瘤患者往往只有在手术等应急状态下才会出现血压的急剧变化从而导致心脑血管并发症的意外发生，术前很难作出准确判断。因此，对于无功能的肾上腺肿瘤，术前常规按嗜铬细胞瘤适当扩容准备（1～3天即可），术中按嗜铬细胞瘤麻醉准备对提高手术安全性很有必要。

（5）肾上腺皮质危象的处理：

肾上腺危象是指肾上腺术后皮质分泌激素不足导致的系列现象，表现为厌食、恶习、呕吐、腹胀、肌肉僵痛、体温上升、血压下降、疲乏嗜睡和精神不振等。出现时需立即在5%糖盐水500ml中加入100～200mg氢化可的松1～2小时内滴完，同时静脉推注40mg甲强龙针，以后根据情况每6小时补充一次。严重者5～6小时内可静脉输入500～600mg氢化可的松。同时应予补充容量，纠正水电解质紊乱。

3．治疗药物的安全应用

（1）原发性醛固酮增多症：

对于不能手术或不愿意手术治疗的醛固酮腺瘤患者，药物治疗也可以控制症状。常用的药物主要有盐皮质激素受体阻断剂（螺内酯、依普利酮）、钙离子通道阻滞剂（硝苯地平、安氯地平等）。①其中螺内酯是首选药物，通常初始剂量为20～40mg/d，分2～4次/天服用。并根据血钾情况逐渐递增，用药量不能超过400mg/d。有近一半的患者血压可以得到控制，若血压控制不良，则可连用其他类降压药如噻嗪类。它的主要不良反应为阳痿、性欲减退、女性月经不调等，主要是由于螺内酯可与雄激素受体与孕激素受体相结合。Young等研究发现，该不良反应发生率随着用药量增大而增加；对无法耐受螺内酯的病例，可以选择依普利酮，该药疗效要差于螺内酯，同时不良反应发生率亦低；②钙离子通道阻滞剂如硝苯地平等可以抑制醛固酮分泌并且抑制血管平滑肌收缩，从而起到治疗作用。

（2）肾上腺恶性肿瘤：

手术是唯一可能完全治愈肾上腺恶性肿瘤的方法，但是由于肾上腺恶性肿瘤发现时多已属于晚期，手术常常无法做到完全根治性切除。而且手术切除后ACC复发率可高达70%～80%。5年生存率<5%。恶性嗜铬细胞瘤平均5年生存率40%。药物治疗是晚期ACC患者的主要治疗方法。

①密妥坦（Mitotane）：密妥坦是DDD的异构体，它主要是通过抑制肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体的11-β羟化酶以及侧链裂解酶，从而阻止其激素合成以及细胞变性坏死。尽管密妥坦对正常肾上腺皮质细胞药物毒性很大，而且有效率仅为35%，但至今仍为治疗晚期肾上腺皮质癌的基石。停药后多数肿瘤会复发，仅适用于晚期ACC肿瘤或作为手术无法切除干净（Ⅱ～Ⅳ期）的ACC肿瘤患者的辅助治疗。常见不良反应为头痛、头晕、胃肠道反应以及肾上腺皮质功能不足的相应症状等。

②I¹³¹-MIBG：是恶性嗜铬细胞瘤最常用的放射性核素治疗药物。短期内效果良好，但2年内有复发或转移率高达100%。它的治疗效果与肿瘤体积密切相关。

③细胞毒化疗药物：到目前为止，在肾上腺皮质癌中首选推荐的化疗方案为单用密妥坦或密妥坦联合其他细胞毒类药物。最常用的为EDP/M方案（Etoposide依托泊苷+Cisplatin顺铂+Doxorubicin多柔比星/Mitotane密妥坦）和Sz/M方案（Streptozotocin链尿霉素+Mitotane密妥坦）。其他用来治疗肾上腺皮质癌的化疗方案还有：铂类/依托泊苷；铂类/依托泊苷/密妥坦；铂类/依托泊苷/其他细胞毒药物如阿柔比星；其他复合细胞毒药物如吉西他滨；紫杉醇；顺铂/阿柔比星/环磷酰胺；顺铂/阿柔比星/异环磷酰胺等。研究发现，用密妥坦者缓解率要好于未用密妥坦者。

④其他靶向治疗：随着对肾上腺恶性肿瘤的分子生物学研究发展，分子靶向药物治疗一直备受关注。研究已经表明，血管内皮生长因子（VEGF）的过表达是导致肾上腺恶性肿瘤发展和浸润的原因之一，因此针对VEGF相关的抗血管形成药物可能成为治疗肾上腺恶性肿瘤的重要手段。其他许多与肾上腺皮质癌相关的细胞因子如胰岛素样生长因子、信号肽抑制剂（如NVP-AEW541）、β-catenin阻滞剂（PKF115-584）、mTOR阻滞剂（RAD001）等都可以通过靶向作用阻断相应的信号通路，从而控制肾上腺皮质腺癌的进展。

4．其他辅助性治疗

（1）放射治疗：

肾上腺恶性肿瘤属于对放射线不太敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得根治效果。术前放疗一般较少采用，亦不推荐术后常规放疗，但对未能彻底切除干净的肾上腺恶性肿瘤以及对骨转移、局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移患者可行姑息放疗，可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。国外文献报道，关于局部瘤床复发患者，对比放疗加密妥坦治疗组与密妥坦单药治疗对照组的复发时间，发现放射治疗组复发时间相对要晚些。

（2）介入栓塞治疗（肾上腺肿瘤血管栓塞术）：

栓塞后可致肿瘤缩小，从而增加手术切除的机会。对晚期患者行姑息性栓塞治疗亦有助于改善症状，提高生活质量。

（3）射频消融（radio-frequency ablation，RFA）：

适用于姑息治疗皮质腺癌或肾上腺转移癌。

（4）放射性核素治疗：

放射性核素治疗为非手术治疗恶性嗜铬细胞瘤患者的一线选择，但它仅用于无法手术或多发转移、MIBG或奥曲肽显像阳性的恶性嗜铬细胞瘤。最常用的药物为I¹³¹-MIBG。短期内效果良好，但2年内有复发或转移率高达100%。它的治疗效果与肿瘤体积密切相关。一般瘤体<2cm药物摄取良好，有效率高。因此巨大肿瘤主张先行减瘤术再行核素治疗。近年来，I¹³¹-MIBG联合化疗也被证明可以提高治疗效果。奥曲肽较为昂贵，国内较少使用。

5.对于肾上腺偶发瘤的处理

对于那些无功能肾上腺偶发瘤是否需要手术治疗尚存在一定争议。国外有文献曾报导直径<4cm的无功能肾上腺偶发瘤可以等待观察，但需密切随访相关的激素及其代谢产物水平变化，若肿瘤有进展或出现内分泌功能仍需积极手术治疗。可是随着临床医生对肾上腺肿瘤的观察研究，由于恶性肿瘤往往起病隐匿，出现症状多数已发生转移，手术治疗预后极差。尽管通常恶性肿瘤体积一般较大，但这一说法已不完全可靠。而且长期随访担心肿瘤恶变造成的巨大心理压力，比起相对安全又方便的腹腔镜肿瘤切除手术风险，也许前者危害更大。故笔者建议>2cm的肾上腺偶发瘤均可积极手术治疗。

6.转移性肾上腺恶性肿瘤应采用以内科为主的综合治疗。

在只有单器官转移的肾上腺转移癌患者，手术治疗作为辅助减瘤作用，有助于提高术后放化疗的治疗效果。多发转移者的治疗方法，主要取决于原发肿瘤的敏感性治疗方法如放疗或化疗等。

（三）预防

肾上腺良性肿瘤大多数预后较好。儿童肾上腺皮质癌由于大约90%患者因为雄激素分泌过多可以表现出女性男性化等表现，可以相对早期发现，因此预后相对要好些。而成人型肾上腺皮质腺癌起病隐匿，大部分患者就诊时已有远处转移，预后很差，大部分生存期<1年。研究已经表明，诊断时的年龄、临床分期Ⅲ～Ⅳ期（局部有淋巴结转移或局部脏器浸润或远处转移者）以及皮质醇高分泌者，往往预后比较差。两个大型的ENSAT研究表明增殖标志物Ki67是肾上腺皮质癌最重要预后的指标，可以指导治疗。最近还有人提出患者病理提示核分裂指数高、肿瘤直径>6.5cm、某些细胞因子免疫组化阳性如p53阳性以及肿瘤重量超过50g的，预后相对较差。