英文名称 ：lymphoblastic lymphoma

淋巴母细胞性淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一组起源于不成熟前体T或B淋巴细胞的恶性肿瘤，是儿童NHL最常见的病理类型之一。鉴于其与急性淋巴细胞白血病（ALL）有着包括细胞形态学、免疫表型、基因型、细胞遗传学以及临床表现和预后等相似临床和实验室特征，WHO分类将两者共同命名为前体T／B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（T／B-ALL／LBL）。当临床以肿瘤性病灶起病而无骨髓及外周血浸润或骨髓中幼稚淋巴细胞＜25%时诊为LBL；当有骨髓和外周血受累，骨髓中幼稚淋巴细胞＞25%时，则诊为ALL。按照免疫表型分为T细胞型（约占70%~80%）和B细胞型（约占20%~30%）。

ALL与LBL仍有一些差别：如LBL以肿瘤性病变为主，且较ALL起病更凶险，更易发生气道梗阻、上腔静脉压迫综合征等肿瘤急症。两者均应用ALL方案化疗，LBL治疗中除需评估骨髓外还需进行瘤灶评估。

本病发病机制目前已知与多种基因异常有关，现已知与T-ALL／LBL发病有关的重要原癌基因有T细胞急性白血病基因1（TAL-1）／SCL、HOX11、HOX11L2、LYL1、LMO1 和 LMO2 等。del（9p）缺失导致的抑癌基因CDKN2A的丢失也是本病发生的机制之一。

以往按照St Jude分期系统分期。随着新的诊断方法如检测微小扩散病灶或微小残留病灶的临床应用以及影像学方面的重要进展，分期系统改良为“修订国际儿童NHL分期系统”（IPNHLSS），见表1、表2。

表1 修订国际儿童NHL分期系统（IPNHLSS）

注：对每一分期和骨髓中枢侵犯的程度和检查方法均需要特定简称描述。

表2 分期中骨髓侵犯、中枢神经系统侵犯的定义

注：PET在分期中应谨慎使用，PET结果应该结合其他影像学的结果进行综合分析。

1.病理形态学

淋巴结结构破坏，肿瘤侵犯淋巴结包膜、结外脂肪和纤维组织。细胞学特征与FAB分型中的L1或L2型幼稚淋巴细胞相对应。瘤细胞间很少有其他反应性细胞成分。

2.免疫表型

LBL表达末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CD99等前体淋巴细胞的免疫标志。①T-LBL发生于胸腺组织，肿瘤细胞来源于前胸腺细胞、胸腺细胞，表达 CD3、CD2、CD5、CD7，CD7是其特异性抗原；②B-LBL肿瘤细胞来源于骨髓，属于前前B、前B、普通B 阶段，表达 CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a，CD79a为特异性抗原。

3.早前T-ALL／LBL（ETP-ALL／LBL）

起源于最初分化阶段的胸腺细胞，具有向T系、髓系、树突状细胞、NK细胞分化潜能，占儿童 T-ALL／LBL的 10%~15%。具有独特的免疫分型特点：缺乏CD1a、CD4、CD8的表达；CD5弱表达或者不表达；至少表达一个髓系或干细胞相关的抗原（CD13、CD33、CD117、CD11b、CD34、HLA-DR 等）；表达CD7、CD2、CD3等T细胞标志。本型预后较差。

1.血常规

可有正细胞正色素性贫血。当骨髓受累时，可有白细胞总数升高或减低，外周血出现幼稚细胞，血小板减低。

2.血生化

包括尿酸、乳酸脱氢酶等，对疾病严重程度有提示作用。

3.骨髓检查

骨髓中幼稚淋巴细胞＜25%时流式细胞术、细胞遗传学、基因重排等检查有助于诊断和分型。骨髓活检对骨髓侵犯的检出率高于骨髓形态学。

4.脑脊液检查

常规行脑脊液常规、生化、甩片找肿瘤细胞了解有无中枢神经系统（central nervous system，CNS）的侵犯。流式细胞术可提高CNS侵犯检出率。

5.影像学检查

B超、CT、PET／CT等可以发现肿瘤累及部位；行头颅和／或脊髓MRI检查了解有无CNS病变。

1.常规化疗

基于LBL生物学特性类似于ALL，近年来采用类似ALL的化疗方案后改善了预后，5年无病存活率已达到75%~90%。治疗方案包括VDLP+CAM诱导缓解治疗、4疗程大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）巩固治疗、VDLD+CAM再诱导治疗、6-MP+MTX的维持治疗等环节（具体方案详见表3）。LBL达到完全缓解后需进行维持治疗达到彻底清除残留病灶的目的。不同于ALL，LBL中Ⅰ、Ⅱ期患者无再诱导治疗，巩固治疗后直接进入维持治疗。维持治疗时间为18~24个月。治疗过程中需定期进行评估，包括骨髓常规、MRD的检测及瘤灶的评估。

表3 BFM-90-LBL治疗方案

注：^*3岁以内儿童剂量需调整；^#HD-MTX总剂量的10%在0.5小时内滴注，90%在23.5小时内滴注，42小时开始甲酰四氢叶酸（CF）15mg／m²静脉推注解救，6小时1次，根据血清MTX浓度调整CF用量和次数。

2.CNS预防

是LBL方案的重要组成部分。依据临床表现、影像学、脑脊液细胞计数、形态学及流式细胞术进行脑脊液状态分级，给予相应的治疗。①所有病人均给予包含Dex、HD-MTX等具有良好CNS渗透性药物的全身系统化疗；②鞘内注射（intrathecal therapy，IT）：CNS1病人按方案定期预防性IT，整个化疗过程中，B-LBL至少 IT 20次，T-LBL 22次；CNS2共22~24次。CNS3共26~30次。③颅脑放疗（cranial radiation therapy，CRT）：因其近、远期并发症当前多数协作组已取消预防性CRT。仅用于CNS难治复发病人。

3.肿瘤急症

约10%的T-LBL可能出现严重气道梗阻（伴或不伴上腔静脉综合征）。对此类病人禁忌应用全身麻醉，若尚未经病理确诊，可先予小剂量化疗［如泼尼松60mg／m²口服或 VP（VCR+Pred）方案］缓解呼吸困难，用药后24~48小时内症状控制后尽早行病理检查，并应选择侵袭性最小的操作确诊。

4.LBL复发后的补救治疗

约10%~20%的进展期T-LBL属难治或复发病例。缓解后一旦复发，往往病情极其凶险，迅速全身多脏器转移，再次缓解困难，预后极差。

挽救治疗的目标是尽快达到稳定的二次缓解，尽早行造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）。

5.靶向治疗的应用

对于复发难治病人，传统化疗的有效率低于10%，故其挽救治疗更依赖于靶向治疗。

（1）T-LBL靶向治疗

1）奈拉滨（nelarabine）

对T淋巴母细胞的DNA合成具有选择性抑制作用而致细胞死亡。可单药治疗或与其他细胞毒性药物联用。儿童应用剂量650mg／（m²·d），5 天，21 天一疗程。

2）达雷妥尤单抗（daratumumab）

CD38人源化单抗，CD38抗原在化疗前后或在复发后T-ALL／LBL细胞上表达稳定，可作为CAR-T细胞治疗靶点，目前均在探索中。

3）其他靶向药物

PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K-mTOR双重抑制剂用于高危PTEN缺失的病人；MEK抑制剂如曲美替尼抑制RAS-RAF-MEK-ERK通路；JAK／STAT通路抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）能够克服糖皮质激素耐药。

4）CAR-T细胞治疗

CD7、CD1a、CD5 等的 CAR-T细胞治疗在临床试验中。

（2）B-LBL靶向治疗

1）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

通过靶向作用于BCR／ABL融合基因治疗Ph⁺ALL／LBL。第二代达沙替尼和尼罗替尼具有透过血脑屏障的特性，疗效优于伊马替尼，用于对伊马替尼耐药的病人。

2）双特异性抗体（blinatumomab）

用于治疗B细胞恶性肿瘤的双特异性T细胞衔接器（BiTE）抗体药物。主要作用是激活表达CD3的细胞毒性T细胞以裂解表达CD19的B淋巴细胞。

3）CD19特异性嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）

治疗复发／难治 B-ALL／LBL CR率达到 70%~92%，疗效显著，缓解后可桥接移植，是目前治疗复发难治B-LBL最有效的方法。

4）硼替佐米（Bortezomib）

蛋白酶体抑制剂，联合化疗治疗复发／难治ALL／LBL有一定疗效。

在治疗早期需根据危险因素，确定危险度分组，尽早发现高危病人。

1.临床预后因素

包括年龄、性别、分期、纵隔占位、CNS侵犯、骨髓侵犯、LDH水平等指标。

2.分子遗传预后因素

（1）T-LBL需结合TCR基因重排、癌基因和染色体异常等综合判断预后。①NOTCH1和／或FBXW7基因突变激活突变与良好的治疗反应和预后相关。②LOH6q者复发风险增高。③T-LBL病人伴有PTEN基因突变，与预后不良相关。④TCRγ双等位基因缺失（absence of biallelic T-cell receptor gene gamma locus deletion，ABD）与诱导治疗失败相关。即使同时存在NOTCH1和／或FBXW7基因突变仍预后不良。⑤microRNA223（MIR223）的过表达可以促进T-LBL肿瘤细胞增殖和转移，预后不良。

（2）B-LBL：亚二倍体（染色体数＜45）、t（9；22）（q34；q11.2）形成 BCR／ABL1、t（4；11）或 MLL／AF4、t（1；19）（q23；13.3）形成的 E2A-PBX1、TCF3／PBX1 等与临床疗效不佳、预后不良相关。