慢性白血病（chronic leukemia）是一组异质性造血系统恶性肿瘤。与急性白血病的区别为本病起病较缓慢，白血病细胞有一定的分化成熟能力，骨髓及周围血中以异常的较成熟的细胞为主。

慢性白血病在小儿时期较少，占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病。

慢性粒细胞性白血病（chronic granulocytic leukemia，CGL）简称慢粒，是造血与细胞恶性克隆增殖性疾病，占全部白血病的20%～35%，国内慢性白血病的90%为慢粒。慢粒发病年龄多在20～60岁，发病率随年龄的增长而上升，其中45～50岁年龄组发病率最高，5～20岁仅占慢粒患者的10%左右，男性略多于女性。婴儿时期的慢粒临床表现与成人有显著差别，故一般将慢粒分为幼年型和成人型。文献中亦有分为婴儿型、家族型、幼儿型、成人型4型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。慢粒临床表现为脾大、外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞。可从慢性期向加速期、急变期发展，一旦转变为急性白血病，则在短期内死亡。慢粒预后较差，中数生存期为39～47个月，5年存活率为25%～35%。发病时外周血中白细胞和血小板计数、原幼细胞比例、肝脾大小和嗜酸性及嗜碱性粒细胞计数和预后相关。

接触苯和放射线照射是慢粒较明确的致病因素。日本广岛和长崎原子弹爆炸后的幸存者、英国强直性脊柱炎患者接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于正常人群。慢粒患者中HLA-Cw3.Cw4出现的频率较正常人高，提示它们可能是慢粒的易患标志。

90%以上的慢粒患者中可发现有费城（Ph）染色体，即t（9；22）（q34；q11）；9号染色体上原癌基因c-abl的片段与22号染色体上的断裂点簇集区bcr（break point cluster region）发生易位融合，转录成1段8kb的融合mRNA，编码生成融合蛋白P210，具有很强的酪氨酸蛋白激酶活性。通过逆转录病毒将bcr-abl基因转入小鼠骨髓细胞，原始细胞出现克隆性生长并表达P210。再将该种细胞移植入同基因小鼠，受者可出现类似于慢粒的表现；若将bcr-abl基因转入IL-3依赖的细胞株，细胞可不依赖IL-3而增殖。现在已研制出P210表达的药物，有望通过此类药物控制慢粒的发病，达到根治的目的。近两年国外在分子水平上对bcr-abl融合蛋白的多样性及其与白血病表型的关系做了更深入的研究，目前已发现有3种bcr-abl融合基因重排方式。因为abl基因断裂点的精确位置是易变的，可出现在此基因5′端＞300kb的任何节段，而bcr基因的断裂点丛集区主要有3个，所以bcr-abl融合基因根据bcr基因断裂点位置分为3个主要类型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6种BCR-ABL，融合转录方式为b2a2.b3a2.b3a3.b2a3.e1a2.e19a2。而不同亚型在慢粒发生、发展中的作用机制仍在研究中。

慢粒临床可分为3期。

1.慢性期

（1）无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。

（2）白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞。原始粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜5%～10%，嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞。

（3）骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜10%。

（4）有Ph染色体。

（5）CFU-GM培养集落和集簇较正常明显增加。

2.加速期

具备下列中两项者可考虑本期：

（1）不明原因的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛。

（2）脾脏进行性增大。

（3）非药物引起的血小板进行性降低或增高。

（4）原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）在外周血或骨髓中＞10%。

（5）外周血嗜碱性粒细胞＞20%。

（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生。

（7）出现Ph以外的其他染色体异常。

（8）对传统的抗慢粒药物无效。

（9）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇/集落比值增高。有20%～25%的患者无明显加速期阶段而直接进入急变期。加速期可持续半年至1年半，最后进入急变期。

3.急变期

具有下列之一者可诊断为本期：

（1）原始粒细胞（Ⅰ型十Ⅱ型）或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单+幼单在外周血或骨髓中＞20%。

（2）外周血中原始粒细胞加早幼粒细胞＞30%。

（3）骨髓中原始粒细胞加早幼粒细胞＞50%。

（4）骨髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

慢粒急变通常为急粒变或急粒单变，约10%的患者可出现红白血病变，偶见巨核细胞变、早幼粒变或嗜碱粒变，1/3的患者可急淋变，有些病例可呈粒淋双表型变。一旦急变后，往往在3～6个月内死于各种并发症。

1.血象

白细胞升高是主要特征，一般在（30～100）×10⁹/L或更高，分类可见各期粒细胞，但以中性晚幼及杆状核粒细胞的比例明显增多，原粒和早幼粒细胞较少，嗜酸性及嗜碱性粒细胞绝对值均可增多。淋巴细胞百分比降低但绝对值也多增高。确诊时红细胞数大多正常，少数可增多。随病情进展呈现轻度贫血，属正常细胞性，可出现红细胞形态异常。并可见到少量有核红细胞，网织红细胞计数正常或轻度增多。血小板计数早期正常或中度增高，晚期甚至可达1000×10⁹/L以上；若血小板计数明显降低，则预示着疾病向加速期或急变期进展。

2.骨髓象

有核细胞增生极度活跃，以粒系增生为主，造血组织占整个骨髓体积的75%～90%。红系增生受抑，粒∶红比值可达10∶1～30∶1，粒系分类与外周血中相似，原粒和早幼粒细胞一般不超过5%～10%，嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多，核分裂象易见。巨核系可增生，半数患者骨髓内网状纤维增生，部分可发生骨髓纤维化。

3.中性粒细胞碱性磷酸酶测定

成熟中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低或阴性，治疗后缓解或炎症感染时该酶活性可升高或接近正常。NAP检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别，也可作为预后指标。

4.细胞遗传学检测

90%以上的慢粒患者可发现Ph染色体，是慢粒的标记染色体，可存在于所有血细胞中。在慢粒慢性期，约70%的患者为典型的t（9；22）（q34；q11）；另有20%的患者可表现为特殊的核型，如t（Ph）-Y、t（Ph）+8、t（Ph）22q-等。当进入加速期或急变期时，约75%的患者合并Ph染色体以外的染色体核型异常，主要有22q-、-17、+8及+19等。

5.分子生物学检测

逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）可以提供基因重排的依据，对Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊的价值。PCR技术可从10⁵～10⁷正常细胞中检测出1个融合基因阳性的肿瘤细胞，因此对于经α干扰素治疗或骨髓移植后Ph染色体转阴患者的微小残留病灶的检测有很大价值。

6.血清生化测定

血清维生素B₁₂和维生素B₁₂结合力均显著增高，维生素B₁₂值可达正常的15倍。由于粒细胞中有维生素B₁₂结合蛋白，慢粒细胞破裂分解使维生素B₁₂结合蛋白释放增加，缓解期血清维生素B₁₂浓度仍高于正常。血清尿酸、乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。

（一）慢性期治疗

目的是促进正常干细胞生长和抑制白血病克隆增殖。

1.化学药物

（1）羟基脲（Hu）

是治疗慢粒的首选药物，开始剂量为1～6g/d，随白细胞数量的变化调整剂量，维持量为每天0.5～1g。单用本药不能清除Phl阳性细胞，可使红细胞产生巨幼样改变。

（2）白消安（Bu）

常用剂量为4～6mg/（m²•d），一般服药后10～14天白细胞数开始下降，白细胞数低于20×10⁹时即应减量，停药后作用仍可持续2周。不能抑制Ph阳性细胞克隆，甚至有促使急变作用，所以目前临床已较少应用。

（3）靛玉红

是我国从中药青黛中提取的治疗慢粒药物，剂量为200mg/d。甲异靛为其衍生物，可作为二线药物。

（4）其他药物

高三尖杉酯碱、Ara-c、6-MP、6-TG、苯丁酸氮芥、CTX等都可使慢粒获得一定程度的缓解。以Ara-c为主的多药联合化疗可以迅速改变血液学表现，甚至可以一过性抑制Ph1阳性克隆，但总的生存期延长不明显。

2.干扰素

α干扰素400万～500万U/m²，每日皮下或肌内注射1次，可使60%～70%的慢性期患者获得血液学缓解，40%的患者Ph染色体阳性率下降。

3.伊马替尼

2001年5月该药被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，主要用于干扰素治疗失败的急变期、加速期或慢性期Ph⁺慢性粒细胞白血病（CML）患者的治疗。目前伊马替尼已成为CML的一线治疗用药。

许多新的酪氨酸激酶抑制剂正在研究中，目前以上线的二代TKI有罗尼替尼、达沙替尼，主要被用于原发或继发伊马替尼耐药的慢粒的治疗，其疗效及不良反应仍需进一步研究。

4.放射治疗脾区照射

可用于化疗耐药、脾极度增大的患者。若有骨骼、软组织浸润，也可采用局部放疗。

5.脾切除

适用于给患者带来痛苦的巨脾或有脾功能亢进者，以提高输注血小板的疗效。术后可能并发感染、栓塞或出血，甚至死亡。

6.骨髓移植

同种异基因骨髓或外周造血干细胞移植是迄今治愈慢粒最有希望的疗法，3年生存率为50%～60%，复发率约20%。但由于IRIS试验的5年随访资料显示出伊马替尼具有明显的生存优势，异基因HSCT不再作为慢性期CML的一线推荐治疗。异基因HSCT推荐用于伴T315I突变、对伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼无效的患者。

7.白细胞单采

适用于白细胞数过高（＞100×10⁹/L）者或孕妇，可缓解症状、减少化疗杀伤的白血病细胞数从而减少尿酸生成，但持续时间短、费用高。

8.辅助治疗

在慢粒初发或复发时为防止高尿酸血症引起尿酸性肾病，可服用别嘌醇300mg/d，补充水分和利尿。

（二）加速期和急变期治疗

一旦患者进入加速期或急变期应按急性白血病治疗，但缓解率低。化疗方案根据细胞类型而定，急非淋变时可选用急性非淋巴细胞白血病的联合化疗方案，如中剂量Ara-c加米托蒽醌、伊达比星或VP-16治疗；急淋变时按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案。在加速期行骨髓移植仍有15%～25%的患者可长期无病生存，但急变期时的骨髓移植疗效很差。慢性期采集自体骨髓冷冻保存，一旦患者进入加速期或急变期，通过自体骨髓移植可使患者重新回至慢性期，但持续时间很短。