英文名称 ：methemoglobinemia

血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化成三价铁，即成为高铁血红蛋白（MHb）。MHb血症是一组较少见的代谢性疾病，又称变性血红蛋白血症。特点是红细胞内MHb含量超过正常水平。当血液中MHb水平≥1.5g／dL［小儿MHb正常值：足月新生儿为0～2.5g／dL，早产儿为0.02～9.7g／dL（平均2.0g／dL），＜1岁不超过1.5g／dL，＞1岁不超过1.0g／dL］，则为MHb血症。MHb血症临床一般分为两大类：①遗传性MHb血症：包括血红蛋白M病（属于异常血红蛋白病范畴）及遗传性NADH细胞色素b5还原酶（NADH‐Cytb5R）缺陷；②中毒性MHb血症：包括新生儿暂时性黄递酶Ⅰ活性低下，化学药物（磺胺类、苯胺、硝酸苯等）及接触到的毒物（油漆、染料、印染油墨和香精等），摄食污染硝酸盐或亚硝酸盐的水及蔬菜，产气荚膜杆菌败血症等。

正常人红细胞内含有少量（一般＜1%）三价铁的MHb。正常情况下由于红细胞在无氧酵解过程中，产生还原型二磷酸吡啶核苷（NADH或DPNH，又称辅酶Ⅰ），在NADH‐Cytb5R（又称黄递酶Ⅰ）作用下，使细胞色素b5氧化型转为还原型，后者将氢离子传递给MHb，使红细胞内MHb不断还原成为含二价铁的Hb，使MHb不至于积累过量，保持Hb正常的运氧功能（图1）。这是红细胞内MHb还原为正常Hb的重要途径。此外还有维生素C、谷胱甘肽及三磷酸吡啶核苷黄递酶等还原系统参与。如果Hb氧化过度，或还原酶缺乏，或因肽链结构异常使MHb不易被还原，则可致MHb积累过多而引发本病。MHb血症时，MHb失去携氧能力，不能给组织供氧而导致组织缺氧及发绀。

图1 生理条件下MHb还原的主要途径

1.NADH‐Cytb5R缺陷

为一种少见的常染色体隐性遗传病。NADH‐Cytb5R占红细胞内MHb还原能力的2／3。该酶基因定位于22号染色体。本病发病的分子机制是细胞色素b5还原酶（Cytb5R）的基因突变，导致酶蛋白结构及含量异常，酶蛋白的稳定性下降，以致酶活力降低。已确定多种突变型，存在地域差异且不同的点突变对酶活力影响不同，导致临床表现差异。根据其病情及细胞中的酶活性改变可将本病分为四型：①Ⅰ型（良性型），很少见，酶缺陷仅限于红细胞内，只表现为发绀。②Ⅱ型（智力障碍型），酶缺陷存在于全身组织细胞及血细胞，占先天性MHb血症的10%～15%，表现为发绀伴神经精神紊乱。③Ⅲ型，酶缺陷仅限于血细胞，仅表现为发绀。④Ⅳ型，红细胞内缺陷，可能还有其他组织酶缺陷，表现为慢性发绀。本病有明显的异质性，纯合子型NADH‐Cytb5R酶活力完全缺乏，生后或生后不久即呈发绀，服用氧化剂药物后加重。杂合子型平时无症状，氧化剂药物可诱发急性缺氧和发绀，无杵状指（趾）。

2.新生儿暂时性NADH‐细胞色素b5还原酶（黄递酶Ⅰ）缺乏

新生儿期有暂时性、生理性的黄递酶Ⅰ缺乏，新生儿HbF含量较高，较HbA更易形成MHb，加之黄递酶活性低下，Hb更易氧化，不能将过多的MHb还原为亚铁血红蛋白，尤在某些氧化剂触发下易出现MHb血症。

3.血红蛋白M病

属异常Hb病，为常染色体显性遗传。患者Hb链中一个组氨酸被酪氨酸所取代，扰乱了Hb分子的结构功能，血红素中的Fe^3＋不能还原为Fe^2＋，因而产生MHb血症。

4.中毒性高铁血红蛋白血症

由于服用各种氧化性药物或接触各种具氧化性物质（表1），使红细胞内正常的Hb被氧化为MHb。本病小儿常见，尤以亚硝酸盐中毒［又称为肠源性发绀（enterogenous cyanosis）］多见。

表1 常见可引起MHb血症的药物及化学物品

1.血象

遗传性MHb血症可继发红细胞增多，网织红细胞增多（达3%）及胆红素升高。中毒性MHb血症可伴轻度至中度溶血，红细胞Heinz小体阳性。

2.MHb定性试验

含MHb的静脉血呈棕色巧克力样，在空气中振荡或通氧15分钟仍不变为鲜红色，加数滴还原剂如10%氰化钾（KCN）或氰化钠（NaCN）后即变鲜红色（HbCN），可诊断为MHb血症。而DHb（缺氧）呈暗红色，在空气中振荡后迅速变为鲜红色。SHb呈蓝褐色，在空气中振荡或加还原剂后仍不变色，可与之鉴别。

3.MHb吸收光谱检查

将澄清无基质的溶血液（pH酸性）稀释后在分光镜检下观察，MHb在波长502～632nm之间有特殊的吸收光谱，若加5%的KCN数滴后632nm吸收峰迅速消失。

4.MHb定量检测

按Evelyn和Maloy分光光度法测定MHb含量，有助于判断病情及预后。MHb血症时，MHb含量占Hb总量的3%以上。遗传性NADH‐Cytb5R缺乏症的MHb为15%～40%。

5.细胞色素b5还原酶（Cytb5R）活性测定

基本原理是利用酶氧化NADH，使另一底物［如KsFe（CN）₆Met Hb复合物］还原，以测定其活性。正常值：成人2.2～3.8单位，新生儿脐血为1.3±0.4单位。新生儿期酶活性最低，生后1年左右才达成人水平。遗传性MHb血症者，该酶活性几乎完全缺乏（0～0.27单位）。还可用放免法测定红细胞的Cytb5R活性。

6.遗传性MHb血症变异型测定

用分子生物学技术确定遗传性MHb血症的变异型，检出杂合子。

1.遗传性MHb血症

轻症者一般无须治疗。发绀症状较明显可长期口服维生素C 15～20mg／（kg·d）或亚甲蓝3～5mg／（kg·d），重者可静脉注射亚甲蓝每次1～2mg／kg，症状好转后再改为口服。维生素B₂ 20～60mg／d，作用与维生素C相似。

2.中毒性MHb血症

首先去除病因，轻症者可自行恢复。重症者（MHb达40%～60%或迅速升高）应立即抢救：①亚甲蓝每次1～2mg／kg，加5%的葡萄糖溶液20～40ml，静脉注射，一般用药后1小时红细胞内MHb浓度可恢复正常，发绀消失。视病情可重复使用。②同时静脉滴注葡萄糖（作为亚甲蓝辅助剂，提供NADPH）。③也可用维生素C口服或静脉给药，但作用较慢，仅为辅助治疗作用。④对极重型者（MHb＞70%），可危及生命，需换血或血液透析治疗。

亚甲蓝毒性较轻，注射后皮肤可持续呈蓝灰色3～4天，偶可引起膀胱刺激症状及高草酸尿和肾结石。剂量过大（积累剂量＞7mg／kg）时可引起溶血，尤其G6PD缺乏者，亚甲蓝治疗不但无效，且能诱发溶血，一般应禁忌使用。