英文名称 ：mitochondrial fatty acid oxidation disorders

线粒体脂肪酸β-氧化在能量产生过程中起重要作用，尤其在空腹时。β-氧化途径十分复杂，经过细胞摄取脂肪酸、活化、转酯化作用、通过线粒体膜、再酯化、线粒体内β-氧化、电子产生和转运，以及乙酰辅酶A在肝脏内形成酮体等约20个步骤。

在人类已知有9种蛋白与遗传性线粒体脂肪酸氧化缺陷直接相关，包括胞膜肉碱转运;肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ、Ⅱ（CPTⅠ，Ⅱ）；长链、中链和短链酰基辅酶A脱氢酶（long-chain，medium-chain and short-chain acyl-CoA dehydrogenases，LCAD，MCAD and SCAD）；2，4-二烯酰-辅酶A还原酶（2，4-dienoyl-CoA reductase）和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶（long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD）。

1.肉碱循环缺陷

（1）肉碱转运缺陷

1）本症为原发性肉碱缺乏，并非继发于线粒体有机酸氧化缺陷，血浆和组织肉碱水平极低，对肉碱治疗反应非常明显。肉碱转运缺陷导致多个组织包括肌肉、心脏和肾脏肉碱摄取障碍，但肝脏不受影响。心脏和骨骼肌内肉碱浓度不足以支持脂肪酸氧化，正常情况下肾脏肉碱储备可在停止供应肉碱相当长时间后仍维持其正常血浆水平，而肾脏肉碱转运障碍时在停止肉碱供应后数天内血浆肉碱水平可降至几乎为零，但此时尿中肉碱排出仍高。肉碱在肾脏回吸收障碍导致血浆肉碱水平极低，使肝脏停止以被动扩散方式摄取肉碱，从而引起肝脏生酮作用障碍，这些异常在补充肉碱后均可纠正。酰基辅酶A的积聚成为其他代谢通路包括过氧化酶体β-氧化和甘油三酯合成等的底物，过氧化酶体β-氧化产生中链脂肪酸和二羧酸等中间代谢产物，这些产物无需肉碱可直接进入线粒体并在线粒体内完全氧化，故原发性肉碱缺乏时并无二羧酸尿症（dicarboxylic aciduria）。肉碱转运的机制尚不明了，转运缺陷的分子机制亦不清楚。

2）临床表现：自1988年来已报道20例患者，来自不同种族的18个家庭。半数患者发病较早（3个月～2岁半），以发作性低酮性低血糖、高氨血症、转氨酶增高为特征，部分病例有心肌病和（或）骨骼肌软弱。半数病例表现为单纯心肌病，发病较晚（1～7岁），呈进行性，伴骨骼肌软弱，但无低血糖。数例患者有轻至中度贫血，对铁剂治疗反应差。出现上述症状，血浆肉碱水平极低而无二羧酸尿症，是肉碱转运缺陷的显著特征。

3）诊断：胞膜肉碱转运缺陷见于肌肉、肾脏、心脏、白细胞和成纤维细胞。患者成纤维细胞和白细胞肉碱摄取率低于正常的10%。患者父母成纤维细胞肉碱摄取率介于正常和异常之间，为杂合子表现。当细胞外肉碱水平较低时（<5μmol/L），正常人和杂合子均可维持肉碱的主动梯度转运，浓度较高时细胞摄取肉碱呈线性上升，表现为被动扩散方式。患者成纤维细胞不能维持梯度转运，故细胞内肉碱被动扩散至细胞外，细胞内肉碱水平显著降低。中链和长链酰基肉碱可明显抑制成纤维细胞的肉碱转运系统，这可能是其他β-氧化缺陷时产生继发性肉碱缺乏的原因，因此时酰基肉碱积聚可致组织摄取游离肉碱障碍，但程度较遗传性转运缺陷轻。

4）治疗：补充L-肉碱可使血浆肉碱水平恢复至基本正常，但肌肉肉碱水平仅能轻微升高。患者肌肉肉碱低于正常10%时仍可维持肌肉功能，提示正常情况下肉碱水平远远超过脂肪酸氧化所需。心脏肉碱水平虽未测定过，报道有一例患者在补充肉碱后心室功能有所改善，但治疗数月后未能完全正常，故不能排除心肌病复发的可能性。

（2）肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺陷

1）临床表现：已报道不同种族8个家系10例患者（男、女各5例）。患者首次发病情况非常相似，通常在空腹后（继发于病毒感染、腹泻后）出现症状，以昏迷、惊厥、肝大和低酮性低血糖为主要特征。两例患者有CK 肌型同工酶增高，但无肌红蛋白尿（myoglobinuria）。患者无慢性肌肉软弱和心肌病表现。首发症状一般在8～18个月，一例在新生儿期发病。患者尿酮正常，无或仅有轻微二羧酸尿症，血浆肉碱正常或增高（总量55～141μmol/L，游离45～93μmol/L）。一例患者有肾小管酸中毒。持久性神经系统损伤较为常见，多为首次发作后遗留，患者可有反复发作。仅有一例患者死亡。

低酮性低血糖症不伴有二羧酸尿症，血浆总肉碱和游离肉碱增高为CPT Ⅰ缺陷的特征。血浆和尿酰基肉碱正常。

2）诊断：确定诊断应测定成纤维细胞、白细胞和实体组织中CPT Ⅰ酶活性。患者成纤维细胞CPT Ⅰ活性为正常的9%～16%，CPT Ⅱ活性均正常。患儿父母CPT Ⅰ活性介于异常和正常之间，为杂合子表现。患者肝脏中CPT Ⅰ缺陷，但肌肉组织中正常。

3）治疗：急性期对症治疗，输注葡萄糖和避免空腹可防止反复发作。增加喂养次数和用中链甘油三酯代替长链脂肪有一定作用。

（3）肉碱/酰基肉碱转运酶缺陷

1）临床表现：Stanley等报道一例线粒体酰基肉碱转运障碍患者，为一白种男性婴儿，在生后36小时出现呼吸循环衰竭，室性心律失常。其后数年时有低血糖性昏迷、反复呕吐、胃食管反流和轻度慢性高氨血症。肌肉严重衰弱，有轻症肥厚性心肌病。持续用鼻胃管喂养低脂肪、高碳水化合物食物不能改善肌力，患儿智能发育正常。3岁时病情恶化，肌肉衰弱严重，有肝功能衰竭，死于吸入性肺炎。患儿血浆总肉碱低下（30μmol/L），其中大部分为长链酯化肉碱（22μmol/L），给予肉碱治疗和高碳水化合物饮食期间，其血浆总肉碱水平基本正常，但均为长链酯化肉碱。

2）诊断：测定成纤维细胞中转运酶活性可资诊断。患儿酶活性低于正常的1%，其父母成纤维细胞酶活性为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。患者成纤维细胞长链脂肪酸氧化显著减低。

3）治疗：补充肉碱及给予低脂肪高碳水化合物饮食。

（4）肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺陷

1）临床表现：CPT Ⅱ缺陷有两种临床类型，常见而预后较好者为“经典”的肌肉型，1973年首次报道。该型患者多在成年期（15～30岁）出现发作性肌红蛋白尿和持久运动后肌肉衰弱，症状有时出现在空腹、轻微感染、情感压力或寒冷后。患者多为男性，血清CK水平一般正常，空腹时生酮作用降低。血浆和组织中肉碱水平正常。心功能异常和永久性肌肉衰弱少见，约1/4患者出现肌红蛋白尿后肾功能衰竭。20%病例肌肉中有脂质沉积。

另一类CPT Ⅱ缺陷为严重婴儿型，已报告6例患者。患者在新生儿或婴儿期出现症状，表现为昏迷、惊厥、低酮性低血糖症、肝大、心脏扩大伴心律失常。患者无二羧酸尿症，血浆和组织肉碱水平降低，长链酰基肉碱比例增高。三例患者有肾发育不全。患者通常在婴儿期或数年内死亡。

2）诊断：骨骼肌线粒体中可检测到CPT Ⅱ酶缺陷，成年发病者成纤维细胞中酶活性为正常的 25%，长链脂肪酸氧化基本正常，而严重早发型患者酶活性通常低于正常的10%，长链脂肪酸氧化率低于正常的15%。

    3）治疗：无特殊治疗。

2.β-氧化螺旋缺陷（defects of the β-oxidation spiral）

（1）长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷

1）临床表现：自1985年以来已报道15例（男9例，女6例）LCAD缺陷患者。多数患者在1岁内出现首次症状，可早至新生儿期可迟至8岁。通常表现为空腹后出现昏迷，常伴发于发热性疾病。10例患者有肝大，其中3例被诊断为Reye 综合征。多数病例有数次发作。肌张力低下、心脏扩大（ECG正常）多见。在空腹和发病期间，患者有低血糖、低酮性酸中毒、肝功能异常和高尿酸血症。部分病例血清CK水平在空腹时增高。

2）诊断：尿有机酸分析可见酮体水平低下或无酮体，以及二羧酸尿症。除有一般见于脂肪酸氧化缺陷时的C6～C10等二羧酸外，部分患者可有C12和C14等二羧酸排出。通常无酰基甘氨酸尿。患者有继发性肉碱缺乏，肌肉、肝脏和血浆肉碱水平低下，为正常的10%～25%。血浆C14∶1-酰基肉碱水平增高，其来源为油酸（C18∶1）的部分氧化。由于大于10 碳（C10）的酰基肉碱不易从肾脏排出，患者发病期间尿肉碱排泄量较低，尿酰基肉碱分析为正常，故必须测定血浆C14∶1 酰基肉碱水平。培养成纤维细胞和白细胞中可检测到酶缺陷，患者酶活性为正常的5%～10%，父母为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。

3）治疗：本症可引起死亡。治疗应注意避免空腹，维持高碳水化合物饮食并增加喂养次数，活动期静脉输注葡萄糖。补充肉碱疗效不清。应用中链甘油三酯替代食物中长链脂肪酸可提供热量产生途径，但必须除外中链脂肪酸代谢障碍或戊二酸血症Ⅱ型。

（2）长链L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺陷（long-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD deficiency）

本症由LCHAD缺陷引起，已报道28例患者，其中20例为女性。遗传方式为常染色体隐性遗传。发病年龄为生后第1天至39个月。多数患者表现为空腹诱导的低酮性低血糖症，少数病例有心脏扩大、肌肉软弱等。酸中毒较为严重。发作期间血清CK水平增高，偶有肌红蛋白尿。部分病例有显著肝损害，外周神经病和色素沉着性视网膜病。半数病例已死亡。

患者尿中排出大量C6～C14 3-羟基二羧酸和C6～C10 二羧酸。应用快速原子轰击双质联用仪（FAB-MS/MS）可检测到血浆中与3-羟基C16∶0、C18∶1和C18∶2 二羧酸相应的酰基肉碱。

本症治疗包括减少饮食中长链脂肪酸，多次给予碳水化合物类食物等。中链甘油三酯有一定疗效。肉碱和核黄素治疗作用不肯定。

（3）中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷

1）临床表现：自1982年首次报道，已诊断出200余例患者。患儿多在空腹后出现呕吐、嗜睡，可继发于胃肠道或呼吸道病毒感染。患者可有昏迷、低血糖，尿酮阴性或较低。血氨水平显著增高，肝功能异常。静脉输注10%低分子右旋糖酐可迅速改善症状，患儿在发作期间无任何症状。MCAD缺陷临床表现型多样，患者常被诊断为肉碱缺乏、婴儿猝死综合征（SIDS）、Reye综合征、低血糖昏迷等。患者首次发作可十分严重，导致猝死。多数病例在3～15个月出现，最迟者为14岁，约20%患者在首次发作时死亡。病理改变主要有肝脏脂肪变性和脑水肿。患者死亡均在诊断前发生，无一例在确定诊断后死亡，表明早期诊断或症状出现前进行新生儿筛查诊断是降低死亡率的关键。患者存活后可有发育落后（21%）、语言障碍（15%）和注意力障碍（12%）、脑性瘫痪（10%）等。

2）诊断：初步实验室检查应包括血电解质、血糖、血氨、转氨酶和尿常规等。通常仅有轻度代谢性酸中毒，但阴离子间隙明显增大。低血糖常见，但亦可正常。血氨仅有轻度增高（50～100μmol/L），但可高至253μmol/L。血清转氨酶可有2～4倍增高。尿酮阴性或低，偶有高尿酸血症。

3）治疗：治疗原则包括提供足够热量供应、避免空腹和在伴发感染时积极支持治疗。推荐补充L-肉碱，可帮助清除积聚的毒性中间代谢产物，尤其在急性期应大量使用。缓解期可予以100mg/（kg·d）口服，而发作期可予以静脉输注。补充肉碱无明显毒副作用，患者偶有稀便，患儿接收高剂量治疗后可能有鱼腥体味，乃因肠道细菌降解L-肉碱产生三甲胺所致。

 （4）短链酰基辅酶A脱氢酶缺陷

SCAD缺陷仅有数例报道，临床表现各异。一例女婴在生后第3天出现呕吐、嗜睡、低血糖、高氨血症等。尿有机酸分析为乳酸酸中毒、酮症，丁酸、乙基丙二酸、己二酸排出增高。患儿在第六天死亡，尸检见脑水肿，肝脾大及脂肪变性、胆汁淤积、局灶性肝细胞坏死。另一例女婴在生后早期出现喂养困难、呕吐，体重不增，发育落后，骨骼肌软弱，并有小头畸形。肌肉活检见肌纤维轻度脂肪沉积。患儿无低血糖或有机酸尿症血肉碱水平基本正常或稍低，但肌肉肉碱水平仅为正常的50%。一例46岁女性表现为肢体肌病，血清CK正常，肌肉肉碱水平为正常的25%，血浆肉碱正常或稍低。主要异常尿有机酸为乙基丙二酸。

SCAD缺陷的诊断需测定组织中酰基辅酶A脱氢酶活性，患者成纤维细胞中酶活性约为正常的50%，肌病表现者肌肉酶活性降低，但不同病例变异较大。人类SCAD基因已被克隆并已发现数种变异。