英文名称 ：methylmalonic aciduria

中文别名 ：甲基丙二酸尿症

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia)又称甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria)，是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，为常染色体隐性遗传病。据调查美国发病率为1/29 000，加拿大为1/61 000，我国发病情况不详。近年来，随着临床与实验室研究的发展，国内外在诊断、治疗、分子生物学研究、筛查方面逐步积累了经验。

根据酶缺陷的类型，甲基丙二酸血症分为甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme)缺陷及其辅酶维生素B₁₂代谢障碍两大类，迄今共发现7个亚型(表34-12)。两类疾病均导致患者体内毒性代谢产物甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸蓄积，线粒体能量代谢功能降低，引起以神经系统损害为主的多脏器损害。

甲基丙二酰辅酶A变位酶完全缺陷(complete mutase deficiency，mut⁰)最重，多于新生儿期死亡，变位酶部分缺陷(partialmutase deficiency，mut^-)患者病情轻重不一。甲基丙二酰辅酶A变位酶、甲基丙二酰辅酶A异构酶、线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial Cbl reductase，cblA)、线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochondrial cobalamin adenosyltransferase，cblB)及cblD-variant 2缺乏患者的生化表型为单纯甲基丙二酸尿症。3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC、cblD、cblF)患者生化表型为甲基丙二酸血症合并同型胱氨酸血症(methylmalonic acidemia combined with homocysteinemia)。上述蛋白及编码基因已经明确，患者临床表现相似，需要通过生化分析及基因诊断进行鉴别(表34-12)。

表34-12 导致甲基丙二酸尿症的蛋白缺陷、基因缺陷及生化表型

1.一般化验

血液常规化验，尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、血脂、蛋白、肝肾功能、心肌酶谱、乳酸、丙酮酸测定等生化检查，评估患者一般代谢状况及营养状况。由于甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症、肝肾功能损害等生化异常。

2.尿有机酸分析

患者尿液甲基丙二酸及其代谢产物3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等有机酸显著增高。

3.血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析

正常人血液丙酰肉碱水平低于5μmol/L，患者多显著增高，游离肉碱降低，丙酰肉碱/游离肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值增高。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者血液蛋氨酸水平常明显下降，总同型半胱氨酸显著升高。

4.血清及尿液总同型半胱氨酸测定

正常人血清总同型半胱氨酸浓度低于15μmol/L，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者血液及尿液总同型半胱氨酸浓度常显著增高。

5.维生素B ₁₂负荷试验

根据维生素B₁₂治疗是否有效，临床分类为维生素B₁₂有效型和B₁₂无效型，为鉴别病型、指导治疗的重要手段。方法为每天肌内注射维生素B₁₂ 1mg，连续三天，如果临床症状好转、生化指标改善则为维生素B₁₂有效型。

6.酶学分析

采用培养的外周血白细胞、皮肤成纤维细胞可进行酶学分析。

7.基因诊断

针对不同的亚型，选择对编码甲基丙二酰辅酶A变位酶、cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等蛋白的基因进行突变分析。

1.急性期的治疗

应以补液、纠酸为主，必要时进行腹腔透析或血液透析。同时，应限制蛋白质摄入，静脉点滴含葡萄糖10%～15%的电解质溶液，对于严重营养不良的患儿，可给予小剂量脂肪乳、胰岛素(每4g葡萄糖1U胰岛素)，保证高热量供给以减少机体蛋白分解。静脉点滴或肌内注射左卡尼汀［100～500mg/(kg·d)］有助于急性酸中毒发作的控制，也可有效地改善远期预后。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前进行治疗，如限制蛋白质摄入，静脉补液，补充左卡尼汀，保证高热量供给，肌内注射大剂量维生素。

2.长期治疗

应根据病型给予饮食和药物治疗。

对于维生素B₁₂无效型单独甲基丙二酸尿症，需以饮食治疗为主，限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉。天然蛋白质摄入量应控制在0.8～1.2g/(kg·d)，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在1.5～3.0g/(kg·d)，年长儿保证在1.5～2.0g/(kg·d)。左卡尼汀维持剂量为30～100mg/(kg·d)。为保证生长发育需要，根据个体状况，应给维生素、矿物质等营养支持。

对于维生素B₁₂有效型甲基丙二酸尿症，如甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症CblC型，长期维持剂量为每日至每月肌内注射1mg羟钴铵，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。左卡尼汀维持剂量为30～60mg/(kg·d)，同时给予甜菜碱(1～3g/ d)、亚叶酸钙等营养支持。对于甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的患者，一般无需限制蛋白质，正常饮食，保证蛋氨酸等营养支持。过度限制蛋白质摄入，可能造成蛋氨酸等多种氨基酸缺乏，引起皮肤损害、营养不良、免疫力下降等一系列合并症。

通过新生儿筛查，早期发现早期治疗，可显著减少甲基丙二酸血症的死亡率与致残率。在先证者明确的疾病诊断与基因诊断的前提下，运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞基因分析，可在母亲下次妊娠中期对胎儿进行甲基丙二酸血症的产前诊断。