英文名称 ：urea cycle disorders

尿素循环障碍疾病（urea cycle disorders，UCDs）是一组由于基因突变或遗传缺陷，导致尿素生成过程中某种酶缺乏引发的以高血氨为特征的代谢性疾病，发病率1∶35 000，是新生儿高血氨症（50%）的主要病因，死亡率高达25%~50%。国外已有数十例报道，而国内仅有数例。

正常人体内氨由氨基酸分解、肠道吸收和肾脏生成而来，其正常值<35μmol/L（63μg/dl），由2个氨分子与1个碳酸氢盐分子经过7种酶的反应，转化为1分子尿素，由尿排出而解毒，周而复始形成循环，故称为尿素循环。7种酶分别是：①氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）；②鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）；③精氨基琥珀酸合成酶（ASS）；④精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）；⑤精氨酸酶1（ARG1）；⑥乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）；⑦鸟氨酸/瓜氨酸逆向转运体（ORNT1）。整个尿素循环在肝细胞内完成。前5个是尿素循环所需要的经典酶，NAGS发挥激活CPS1的作用，ORNT1是鸟氨酸进入线粒体，瓜氨酸进入细胞质的关键酶，缺乏后可导致高鸟氨酸血症、高血氨、同型瓜氨酸尿综合征（HHH综合征）。

1.高氨血症Ⅰ型

又称氨甲酰磷酸合成酶（carbamyl phosphate synthase，CPS）缺乏症，为常染色体隐性遗传。CPS只存在于肝脏线粒体内。CPSⅠ基因位于2q35。

临床可表现为两类形式。①新生儿型：常于生后数日出现反应差、喂养困难、呕吐惊厥、意识障碍、脱水、代谢性酸中毒、酮症等异常，死亡率高。②迟发型：常于婴儿早期起病，临床表现轻重不等，发作可为间歇性，常因高蛋白饮食、饥饿、发热等诱发急性发作，神经系统损害可为进行性。如不能早期治疗，预后不良。目前，除饮食治疗外，尚无其他有效治疗方法。

2.高氨血症Ⅱ型

又称鸟氨酸氨基甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）缺乏症，是先天性尿素循环障碍中最常见的类型，约占半数。其遗传方式为X连锁遗传，男女发病率大致相同。OTC基因位于Xp21.1，迄今已发现了80种以上OTC基因突变，并发现其类型与临床表现有一定关系。新生儿期发病的患儿常为点突变，其肝脏OTC活性极低，多在测定灵敏度以下。新生儿期以后起病的迟发型患者多为错义突变，其肝脏OTC活性平均约为正常人的7.0%，高于新生儿期发病的患儿。

OTC是一个同种三聚体的线粒体酶，是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质，仅在肝脏和小肠黏膜表达。OTC缺陷将导致瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断（图34-8），氨在体内异常蓄积，引起惊厥、智力损害、呕吐、意识障碍等一系列神经系统症状，婴幼儿期死亡率极高，存活者IQ多低于70。其生化特点为血氨增高、低瓜氨酸血症、高谷氨酸血症、尿乳清酸排泄增加，与尿素循环中其他酶的缺陷有所不同。确诊需依赖肝脏OTC活性测定和基因诊断。

新生儿期起病的患者约占OTC缺损症的1/3，由于起病急骤，诊断困难，死亡率极高。因此，对于原因不明的惊厥、肌张力异常、呕吐、昏迷的患儿应及时查血氨，争取早期诊断，降低死亡率。而迟发型患者个体差异较大，多于婴幼儿期起病。大多迟发型患者初次发病之前无特异性症状，智力发育正常，也有少数患者成年后发病，甚至有的OTC变异基因携带者终身不发病。发热、饥饿、感染、手术等应激状态时，由于肌肉蛋白分解增加，可能导致高氨血症的急性发作。

3.瓜氨酸血症

又称精氨酸琥珀酸合成酶（arginosuccinate synthetase，ASS）缺乏症，为常染色体隐性遗传病。

ASS基因位于9q34-qter，包括16个外显子。根据病因可分为两类：①经典型：全身性ASS缺乏，多于新生儿期起病，成人偶见，血、尿瓜氨酸浓度常显著增高，精氨酸水平低下，临床表现哺乳困难、呕吐、惊厥、四肢强直、意识障碍、智力低下，急性期死亡率高，存活者多见脑萎缩、智力损害。②成人型：肝脏ASS缺乏，可于青春期至成人发病，血、尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高，精氨酸水平增高，临床症状可见精神行为异常，半数患者有嗜豆倾向，急性发作时可出现意识障碍、昏迷、猝死。治疗方法除低蛋白饮食外，精氨酸、安息香酸钠有一定的疗效。

4.精氨酰琥珀酸血症

又称精氨酰琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lysase，AL）缺乏症，为常染色体隐性遗传。

AL存在于全身组织，以肝脏最多。AL基因位于7cen→q11.2。根据发病时期可分为新生儿型和迟发型。与高氨血症Ⅰ型类似，新生儿型死亡率高，预后差，迟发型患者的预后取决于诊断与治疗的早晚。约半数患儿有结节性脆发症，发干上有小结节，脆且易断，毛发较短。生化分析以血尿精氨酸琥珀酸为特征。治疗除低蛋白饮食外，精氨酸、安息香酸钠、苯醋酸有效。

5.精氨酸血症

又称精氨酸酶（arginase）缺乏症，为常染色体隐性遗传。精氨酸酶基因位于6q23，精氨酸酶主要存在于肝脏与红细胞，肝脏约占80%。本症的生化特点为血、尿精氨酸浓度异常增高。临床表现除一般高氨血症症状外，可有步态异常、痉挛性瘫痪、小脑性共济失调。长期治疗应以低精氨酸饮食为主，使精氨酸摄入量控制在适当范围。

6.高鸟氨酸血症

又称鸟氨酸-δ-转氨酶（ornithine-δ-aminotransferase，OAT）缺乏症，为常染色体隐性遗传。

OAT基因位于10q26。临床表现除一般高氨血症症状外，进行性视力损害为本症的特点。初期可为视力下降，随病情发展可出现夜盲、视野障碍、白内障、失明。眼底检查可见小圆形萎缩，逐渐进行，最终导致黄斑萎缩。少数患者可伴随近端肌无力。本症的生化特点为血、尿鸟氨酸浓度异常增高。治疗方法除低蛋白饮食外，大剂量维生素B₆对部分病例有效，限制精氨酸、适当补充脯氨酸、肌酸也有一定的疗效。

治疗原则：尿素循环障碍疾病的预后与昏迷持续时间及血氨高峰水平强烈相关。一旦考虑该疾病，应立即采取低蛋白饮食、药物降氨、血液透析及肝移植等方法。分急性期与慢性期治疗。

（一）急性期

当新生儿生后1周内出现高血氨时，首先禁食蛋白质1~2天，热卡由10%葡萄糖与脂肪供给。血氨>500μmol/L及常规药物治疗3~6小时后血氨下降不明显时，进行血液透析；成人急性期首选血液透析治疗。

（二）慢性期

应予低蛋白饮食、补充能量、矿物质及维生素、药物降氨，必要时肝移植。低蛋白饮食中应包括必需氨基酸及支链氨基酸。控制良好的指征是：血氨<80μmol/L，谷氨酰胺<1000μmol/L，精氨酸70~100μmol/L，必需氨基酸及支链氨基酸正常。最有效的方法是肝移植。