英文名称 ：tyrosinemia

酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于酪氨酸分解代谢途径中酶的缺陷，导致的酪氨酸增高及中间代谢产物蓄积。根据酶缺陷的种类不同，分为三型：酪氨酸血症Ⅰ型，（tyrosinemia type 1，OMIM 276700）又称为肝-肾型酪氨酸血症，是由于延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷所致，主要表现为肝、肾和神经系统损害，故又称为肝-肾型酪氨酸血症；酪氨酸血症Ⅱ型，是由于酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）缺陷所致，主要表现为角膜增厚或溃疡、掌跖过度角化、发育落后，故又称眼-皮肤型酪氨酸血症；酪氨酸Ⅲ型，是由于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD）缺陷所导致，表现最轻，可无症状，重者表现为发育迟缓、抽搐、共济失调、自残等神经精神症状。

酪氨酸是体内的半必需氨基酸，来源为蛋白质摄入、组织蛋白分解及苯丙氨酸内源合成，是合成儿茶酚胺、黑色素和甲状腺素的前质。酪氨酸在TAT、4-HPPD、FAH等酶的催化下最终生成延胡索酸和乙酰乙酸，参与糖和脂肪酸代谢。HT-Ⅰ是一种常染色隐性遗传病，由于FAH缺陷所致。FAH缺陷使延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate，FAA）不能分解成延胡索酸和乙酰乙酸，FAA及其上游产物马来酰乙酰乙酸（maleylacetoacetate，MAA）堆积，FAA 和 MAA及其衍生物琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A构成了主要的毒性中间代谢产物。主要表现为：①抑制△-氨基酮戊酸脱水酶活性，使胆色素合成受阻，△-氨基酮戊酸堆积，引起类似卟啉症样改变，可导致神经轴突变性，甚至脱髓鞘改变；②琥珀酰丙酮A可能通过其不稳定的羰基对DNA的烷化作用，及其对DNA连接酶的抑制作用，诱发细胞癌变；③琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A与蛋白的巯基结合，导致细胞损伤。Ⅱ型酪氨酸血症是由于酪氨酸氨基转移酶缺陷所致，与Ⅰ型和Ⅲ型相比具有更高的酪氨酸水平，目前认为高浓度的酪氨酸在皮肤和角膜的溶解度低而导致酪氨酸晶体沉积导致细胞损伤，但没有表现出Ⅰ型中肝脏和肾脏功能的损伤。Ⅲ型酪氨酸血症是由于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶缺陷所致，血浆酪氨酸浓度中度升高，4-羟基苯丙酮酸及其代谢产物4-羟基苯乳酸和4-羟基苯乙酸升高。部分患者表现为共济失调、痉挛、发育迟缓可能与代谢产物堆积有关。

酪氨酸血症的全球发病率为1/100 000~1/200 000。FAH基因位于染色体15q23-q25上，跨越30~35kb由14个外显子组成。编码419个氨基酸。迄今已报道了近百种突变类型。热点突变的分布有地域差别，HT1发病率最高的人群是加拿大魁北克省的法裔加拿大人，发病率可达 1/1846，该区域最常见的突变是c.1062 +5G > A（IVS12 + 5G > A）；IVS6-1G-T 是 欧 洲 南 部常见突变类型；其他地区的热点突变包括美国c.1062+5G > A和c.554-1G > T；芬兰为c.786G > A，p.Trp262X；挪威c.615delT，c.744delG和c.835delC。西班牙 c.554-1G > T（IVS6-1G > T）。有关东亚地区HT1患者的流行病学和分子遗传学的信息相对较少。中国HT1患者的临床资料显示FAH基因 有 5 个 突 变：c.455G > A（p.Trp152X），c.520C > T（p.Arg174X），c.974_976delCGAinsGC，c.1027G > A（p.Gly343Arg）和 c.1100G > A（p.Trp367X）。

有报道在具有部分突变患者的肝组织中，同时存在对FAH抗体有反应的组织和对FAH抗体无反应的组织，称为“镶嵌现象”，两者比例的多少在一定程度上决定了疾病的严重程度。

1.新生儿筛查

新生儿期的HT-Ⅰ患儿血、尿酪氨酸水平可不增高，但脐血中显著增高的AFP，提示肝损害在出生前就已经发生。目前，最可靠的新生儿筛查方法是测定FAH活性或用干滤纸片法测定血浆琥珀酰丙酮浓度。

2.常规实验室检查

可见转氨酶升高，凝血时间延长，甲胎蛋白升高、贫血、血小板减少、碱性磷酸酶增高、低磷血症、低钙血症、代谢性酸中毒、糖尿、蛋白尿。慢性患者甲胎蛋白显著升高常提示肝细胞癌可能。

3.血浆氨基酸分析

可见酪氨酸、琥珀酰丙酮、苯丙氨酸浓度升高。部分新生儿早期可无酪氨酸增高。

4.尿有机酸分析

琥珀酰丙酮明显增加，4-羟基苯丙酮酸及其代谢产物4-羟基苯乳酸和4-羟基苯乙酸升高。

5.酶学和基因检测

HT-1患者淋巴细胞、红细胞、皮肤成纤维细胞、肝、肾组织中FAH活性降低，但是由于“镶嵌现象”的存在，仅检测肝组织FAH酶活性可能导致漏诊。可疑患者应进行基因检测明确诊断。

6.影像学检查

腹部B超可见肝、脾、肾脏增大，肝内密度不均或局灶样损害，肾实质回声增强，少数有肾钙质沉积。应定期进行肝脏CT或MRI检查，以早期发现肝细胞癌病变。头颅MRI检查可发现神经脱髓鞘病变。长骨X线检查可发现佝偻病改变。

7.其他

急性神经危象发作时，可见尿卟啉、Δ-氨基酮戊酸明显增高。

治疗的原则是减少酪氨酸的摄入和有毒代谢产物的堆积，治疗并发症。

1.饮食治疗

当患者有高酪氨酸时，应该确定酪氨酸血症的类型，再给予对症治疗。低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食可以降低血浆酪氨酸的水平，减少异常的中间代谢产物。但过度限制蛋白饮食并不利于降低血浆酪氨酸，组织蛋白分解增加也会使血浆酪氨酸升高，而且低苯丙氨酸水平也会造成患儿发育受损。推荐的每日蛋白质摄入量应高于正常饮食，婴幼儿应该提供总能量摄入超过 120kcal/（kg·d），每天天然蛋白摄入量约1g/kg，天然蛋白质以及来自医疗食品的蛋白质摄入量达3.5g/kg以防止分解代谢。应调整常规婴儿配方奶粉或母乳的量，以达到苯丙氨酸185~550mg/d和酪氨酸95~275mg/d。目标血浆酪氨酸浓度为200~600μmol/L，血浆苯丙氨酸浓度为 20~80μmol/L。

2.4-HPPD抑制剂的使用

尼替西农（NTBC）是一种4-HPPD抑制剂，通过阻止4-羟基苯丙酮酸向尿黑酸转化，减少异常中间代谢产物如琥珀酰丙酮A、琥珀酰丙酮的产生，而发挥治疗作用。尼替西农的应用会增加循环酪氨酸水平。为减少因高酪氨酸引发的角膜混浊、神经病变等不良反应，仍需低酪氨酸或低蛋白饮食。目前推荐的初始计量为每天1mg/kg，分2~3次口服。研究表明NTBC剂量为0.5~2mg/d可将HGA水平降低近95%。目标血药浓度是使NTBC能维持在40~60μmol/L。在使用NTBC期间应定期检测血浆酪氨酸水平，使其稳定在200~600μmol/L为宜。

3.肝移植

尽管早期NTBC治疗明显改善了HT-Ⅰ患者的预后，仍有部分患儿延误治疗或疗效不佳出现肝癌、肝功能衰竭等情况需考虑肝移植。

4.基因治疗

基因治疗已在动物实验取得成功，但还未应用于临床，这为未来的全器官移植提供了替代治疗策略。

通过新生儿疾病筛查串联质谱技术使患儿得到早期诊断，减少并发症及不良预后；对需要再生育的家庭还可进行产前诊断，达到二级预防目的。