英文名称 ：hereditary fructose intolerance

中文别名 ：果糖血症

遗传性果糖不耐症是一种常染色体隐性遗传病，由于1-磷酸果糖缩醛酶缺失导致肝脏、肾脏以及小肠中果糖-1-磷酸累积。在一些欧洲国家的发病率为1/20 000。纯合子新生儿出生时健康，直到使用含果糖饮食，一般出现在断奶后开始增加果糖或蔗糖时起病。食用果糖或者其他可以代谢成1-磷酸果糖的糖类会出现包括严重腹痛、呕吐和低血糖症在内的临床症状。长时间的使用果糖会导致肝脏和（或）肾衰竭直至死亡。患者必须远离甜食。由于醛缩酶B缺陷导致无法将1-磷酸果糖剪切生成磷酸二羟丙酮和D-甘油醛。

正常情况下，外源性果糖通过空肠黏膜吸收后，在醛缩酶B的作用下形成甘油醛和磷酸二羟丙酮，进一步形成3-磷酸甘油醛，最终代谢为用于糖异生或糖酵解的1，6-二磷酸果糖，或者进入糖酵解途径，转化成丙酮酸盐，进入三羧酸循环。果糖代谢示意途径见图1。

醛缩酶B基因遗传性缺陷使醛缩酶B结构和活性发生改变，患者摄入或输注含果糖成分的物质后，1-磷酸果糖在肝中堆积，消耗细胞内库存的无机磷酸盐（Pi），造成三磷酸腺苷（ATP）缺乏，肝细胞ATP依赖性离子泵功能障碍，膜内外离子梯度不能维持，细胞肿胀，引起组织如肝脏、肾小管功能障碍，导致代谢平衡紊乱，阻碍糖原分解和糖异生，产生低血糖。持久的含果糖饮食会造成患儿肝细胞坏死、脂肪浸润、胆小管增生和纤维化甚至肝硬化。

图1 果糖代谢途径

虚线表示醛缩酶B缺陷导致的代谢环节发生障碍

果糖广泛存在于各种水果和蔬菜中，因此人体自日常饮食中摄入的果糖量较大。果糖进入人体后大部分在肝脏中进行代谢，仅小量由肾小管和小肠代谢果糖作为人体摄入的另一种单糖。其体内代谢过程为：首先在肝肾及肠黏膜果糖激酶的催化下，转变为1-磷酸果糖；后者在1-磷酸果糖醛缩酶的作用下分解成磷酸二羟酮及甘油醛；后者通过甘油醛激酶磷酸化作用转变成磷酸甘油醛，再经果糖-1，6-二磷酸醛缩酶催化磷酸甘油醛与磷酸二羟丙酮缩合成1，6-二磷酸果糖。后者再由果糖-1，6-二磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸，进一步转变成6-磷酸葡萄糖，最终转变为葡萄糖或糖原。此外，磷酸二羟丙酮还可通过糖酵解-氧化途径转变成乙酰辅酶A，从而合成脂肪果糖，在上述酶的作用下最终约有50%转化为葡萄糖，其余则生成糖原丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。遗传性果糖不耐症是由于1-磷酸果糖醛缩酶（fructose-1-P aldolase）缺陷所致。已知该酶的分子量为16万，由4个亚单位组成；根据其催化活性免疫特征和在不同组织中的分布情况又可分为A、B、C三型同工酶，在肝肾和小肠中以B型果糖二磷酸醛缩酶为主，它的编码基因位于9q13~q32，长约14500bp。

研究结果显示A149P、A174D和N334k三种点突变是导致果糖不耐症的最主要原因。本病患儿肝脏内的1-磷酸果糖醛缩酶活性由完全缺乏到仅为正常人的12%左右不等，由于该酶缺乏果糖代谢的肝和肾中都有1-磷酸果糖堆积，除对细胞有损害外，过多的1-磷酸果糖不仅可使果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制，还使从甘油、氨基酸等转变成葡萄糖的糖原异生作用受阻，从而引起低血糖，此外过多的1-磷酸果糖还抑制磷酸化酶的作用，阻碍糖原转变成葡萄糖，这是导致低血糖的另一原因，而且由于大量无机磷亦同时被消耗，使得血磷降低和ATP再生减少。1-磷酸果糖的累积和ATP供应不足也阻碍了糖原转换成1-磷酸葡萄糖，如继续使用含蔗糖或果糖的食物喂养，将造成患儿肝细胞损伤，持久的含果糖饮食会造成患儿肝细胞坏死、脂肪浸润、胆小管增生和纤维化，甚至肝硬化，其机制还不明确，可能是由于1-磷酸果糖的细胞毒性作用或与缺乏ATP有关。

通过对果糖不耐受症患者的家系进行研究，已发现ALDOB基因的16个不同的突变位点，最主要的突变发现在A149P（64%）、A174D（16%）以及N335K（5%），单倍体分析证明A149P和A174D ALDOB突变体起始于单一祖先，通过遗传漂移目前已经达到了一个相当高的突变频率，在英国，大约有1.3%的新生儿有A149P基因突变。

本病不能根治，但本病的发生与食物中的果糖有关。如果能早期诊断，控制不吃含果糖食品，寿命可不受影响。

严格控制摄食含果糖、蔗糖和山梨醇食品和水果（含果糖水果），不仅可防止低血糖发生，同时可减少1-磷酸果糖在细胞内堆积而破坏细胞功能。

在急性低血糖发生时，应静脉推注葡萄糖即可使低血糖得到纠正。对有遗传性果糖不耐受症家族史的新生儿，要避免食品（牛乳）中加蔗糖，同时应进行遗传性果糖不耐受症筛查。儿童或成人患者如遇手术或其他疾病而需要静脉营养或病情需要时，应禁忌静脉输入果糖和山梨醇，后者在体内可转变为果糖。在需用肠胃外营养治疗时应选用不含果糖和山梨醇的营养液体。国外在肠胃外营养液中常用果糖、山梨醇和木糖醇代替葡萄糖，因为这些葡萄糖替代物可使血糖不明显升高，因而不刺激胰岛素分泌；同时在氨基酸消毒过程中不使液体发生棕色反应。

对于有慢性肝、肾功能损害的，除饮食治疗外应采取保护肝脏和肾脏的治疗，避免使用有损肝肾功能药物。对有抽搐者可用地西泮、苯巴比妥和苯妥英钠。对前述药物治疗无反应者，静脉注射普鲁泊福（propofol），剂量为3mg/kg，随后静脉滴注，滴速为100μg/（kg·min）。

遗传性果糖不耐受症在明确诊断后，一生中避免进食含果糖的食品，则无体内1-磷酸果糖蓄积，预后良好。由于遗传性果糖不耐受症比较罕见，至今仍有许多未知领域需要进一步的研究探询。虽然国外学者对于遗传性果糖不耐受症及醛缩酶B基因突变的研究已达一定深度，但国内相关报道较少，更缺乏相应的分子遗传学检测。随着各种形式的果糖及人造甜味剂在食品中的广泛添加，越来越多的遗传性果糖不耐受症患者会产生临床症状而求助于医师，广大的临床医务工作者们对此类患者务必提高警惕，以免漏诊、误诊。