英文名称 ：Nijmegen breakage syndrome

Nijmegen断裂综合征（Nijmegen breakage syndrome，NBS）是一种极罕见的常染色体隐性遗传病，NBS1基因缺陷，该基因位于染色体8q21，现已被克隆，基因产物为nibrin，属于Rad50蛋白复合物（Mre11-Rad50-Nbs1，MRN）成员，正常该基因与DSB修复有关。由于NBS不能产生nibrin，致使Mre11不能进行细胞核定位和DSB修复。对55例NBS患者进行分析，发现大多数来自东欧国家，在Rad50基因中第657~661位点上有5bp缺失（缺失ACAAA）。另外，还发现4种缺失性突变。

异染色质蛋白1（heterochromatin protein 1，HP1）和MRN复合物都是保守因子，对基因组的稳定性和完整性具有重要作用。2019年，意大利等国学者发现果蝇中的HP1a蛋白可通过MRN复合物的chromoshadow结构域（CSD）与其结合。此外，MRN复合物的任一成员丢失均会降低HP1a的水平，说明MRN复合物可能是影响HP1a稳定性的一种调节剂。HPb1a在NBS突变细胞中过表达会大大减少NBS缺失，引起DNA损伤，表明HP1a与NBS可协同作用维持果蝇染色体的完整性。研究者还发现，人源HP1α与NBS1也具有相互作用，且与果蝇相似，siRNA介导的NBS1抑制可降低人培养细胞的HP1α表达水平。令人意外的是，在NBS患者来源的成纤维细胞中发现，携带NBS1基因657del5亚型突变并能够表达NBS1蛋白p26和p70截断片段的细胞能够积累HP1α蛋白，该发现与NBS1基因敲除细胞的结果不同，说明截断NBS1能够提高HP1α的表达和/或增强其稳定性。值得注意的是，采用siRNA敲低HP1α的表达能够降低成纤维细胞对辐射的超敏性。综上，该研究证明了HP1和NBS1之间紧密的相互作用对于基因组的稳定性至关重要，HP1α可能是抵消NBS患者细胞染色体不稳定的一个潜在靶标。

NBS患者的主要临床特征是小头畸形（microcephaly），通常无严重迟缓症状，有典型的鸟样面容（birdlike），免疫缺陷，染色体脆性增加，对X射线敏感，容易发生癌症，特别是恶性淋巴瘤。40%的患者在21岁前发生癌症。最为重要的特征是皮肤出现异常色素沉着，特别是咖啡牛奶色斑（café au lait spots）和白斑、先天性畸形，尤其是指/趾弯曲和并指/趾。在DNA修复功能障碍的患者，广泛存在有先天性畸形、免疫缺陷、对辐射敏感及易发生癌症。然而，还未发现特殊基因型-表型之间的联系，即有相同基因型的患者所表现的表型不同，而有不同基因型的患者却表现相同的表型。特殊的突变却不表现特别的临床特征。NBS可以通过NBS1基因序列分析其是否突变或nibrin免疫斑点杂交来确诊。