英文名称 ：Uniparental disomy and parental imprinting diseases

正常情况下，人类每对同源染色体一条来自父亲，另一条来自母亲。单亲二体（uniparental disomy，UPD）指个体的一对同源染色体均来自父母之一方，可发生在一对完整的染色体或一对染色体的某一个片段或某一对等位基因。在生殖细胞成熟过程中，有些同源染色体或区段所载基因接受表观遗传的标记，即被印记（imprinted）。基因组印记（genomic imprinting）主要与DNA甲基化有关，它指双亲的一对等位基因由于差异性DNA甲基化，使源自父母一方的一个等位基因有转录活性，而另一个没有转录活性而沉默。就整个基因组而言，印记基因所占比例很小，可以发生在一个染色体片段或仅为一个基因位点。如果一个染色体片段或一个基因是被印记的，当发生了UPD后就可能因亲本效应决定的基因表达差异引起表型异常。已知与基因印记有关的染色体有 6，7，11，14，15，20 号。

UPD是非常重要的遗传病理机制，已经明确的有以下7个综合征与其相关，包括Prader-Willi综合征、Angelman综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Silver-Russell综合征、新生儿短暂性糖尿病（transient neonatal diabetes）、母源UPD14和父源UPD14。除以上疾病外，一些其他的UPD也可能引起异常表型，如生长发育落后、认知障碍和先天畸形等。事实上几乎每一条染色体都被观察到存在UPD，且大多数UPD对表型并无影响。UPD不能用细胞遗传学的方法鉴别，染色体核型均正常。在分子水平，通过DNA的多态性标记物，如STR或SNP来分析基因型或SNP单体型鉴别UPD。UPD遗传病理机制主要有三体自救；单体自救；有丝分裂时发生错误。

组成UPD的一对染色体来源可以不同，如来源于同一亲本的一对同源染色体（减数分裂Ⅰ不分离）称为单亲异二体（uniparentalheterodisomy，UPHD），如源于同一亲本的同一染色体的两个姐妹染色单体（减数分裂Ⅱ不分离），被称为单亲同二体（uniparentalisodisomy，UPID）。UPID可导致该染色体上所携带的隐性致病基因呈纯合子状态而出现该隐性遗传病。此外，由于每人均携带6个左右隐性致病基因，而隐性致病基因至少达数千种，在人群随机婚配中，父母共同携带一种以上同种隐性致病基因的可能性极小。因此，当某个体出现两种以上隐性遗传病时，应考虑该个体是否为UPID的可能。临床可见一些隐性遗传病源自UPD。

1.Prader-Willi综合征

PWS由父源印记功能缺陷所致。70%的病例为父源染色体15q11~q13缺失；25%为染色体15q11-q13区段母源UPD；2%~5%为印记中心缺陷所致；极少见为累及15号染色体长臂的易位或倒位。

2.Angelman综合征

70%的病例为母源染色体15q11-q13缺失，3%~5%为染色体15q11-q13区段父源UPD；2%~5%为印记中心缺陷；10%~15%为UBE3A突变；极少见为累及15号染色体长臂的易位或倒位；10%为不明的表观遗传错误。

3.Beckwith-Weidemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS，OMIM # 130650）

又称脐疝-巨舌-巨体综合征（exomphalosmacroglossa gigantism syndrome）。

染色体11p15.5为基因印记区，双亲表达不同的基因。该区有两个印记域，从着丝粒端至短臂末端依次排列有4个已经明确与表型相关基因：CDKN1 C、KCNQ10 T1、IGF2和H19。 位于IGF2和H19之间的印记中心1（IC1）调节第一印记区IGF2和H19基因的表达；位于KCNQ1基因内含子10的印记中心2（IC2）调节第二印记区CDKN1 C和KCNQ10T1基因的表达。正常个体父源表达IGF2和KCNQ1OT1；母源表达H19和CDKN1 C。当这个印记区被扰乱后引起两个临床表现相反的综合征，过度生长及偏身肥大的BWS和生长落后及偏身发育不良的SRS^[13]。

与BWS有关的遗传机制有：父源染色体11p15.5UPD（20%）、母源IC2丢失甲基化（50%）、母源CDKN1 C点突变（5%）、母源IC1获得甲基化（5%）和累及染色体11p15.5的结构异常，如染色体倒位、插入、易位和微缺失/微重复等引起。父源UPD使IGF2和KCNQ1OT1双等位基因表达，而H19和CDKN1 C沉默，这些基因不平衡是过度生长的基础。

本病易患胚性肿瘤，父源11p15.5UPD和母源IC1获得甲基化患病风险更高。

4.Silver-Russell综合征1（Silver-Russell syndrome1，SRS1，# 180860）

母源染色体11p15.5UPD，常常为体细胞嵌合体，所占比例很小；父源11p15.5的IC1丢失甲基化约占35%~50%；母源传递的CDKN1 C点突变和父源传递的IGF2突变均有报告，其他有母源染色体11p15.5重复等。

SRS也可由于7号染色体的母源UPD引起（SRS2，OMIM#618905），约占 10%。 研究发现 7p11-p13及7q31-qter两区段内有调控生长的印记基因。

1.Prader-willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS，OMIM # 176270）和Angelman综合征（Angelman syndrome，AS，OMIM # 105830）

由于发现基因组印记现象使我们认识了与印记基因异常有关的遗传疾病，其中PWS和AS最具代表性。两个综合征患者中70%是由于相同的染色体15q11-q13间发生5~7Mb缺失，但是，由于缺失源自父亲或母亲的不同而产生了两个临床表现完全不同的综合征。

染色体15q11~q13是基因组印记区，包含父源表达的基因主要有5个编码多肽基因MKRN3、M AGEL2、NECDIN、NPAP1和SNURF-SNRPN，同一个家族的 6个snoRNA基因和1个长非编码RNA基因IPW；母源表达的UBE3A和ATP10 A基因。印记中心包含两个部分，分别调控父源和母源基因表达。正常个体需要双亲等位基因均表达。

2.Beckwith-Weidemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS，OMIM # 130650）

又称脐疝-巨舌-巨体综合征（exomphalosmacroglossa gigantism syndrome）。

3.Silver-Russell综合征1（Silver-Russell syndrome1，SRS1，# 180860）

1.Prader-Willi综合征

婴儿期常需要鼻饲以保证营养供应，预防由于肺通气不足引发肺部感染。另外，要进行运动技能和语言训练。1岁后应严格控制饮食以减少肥胖发生。对肥胖患儿要监测血糖。身材矮小者可使用生长激素治疗。男性性腺发育不全，青春期宜采用睾丸素替代法治疗。

2.Angelman综合征

抗癫痫治疗，但药物比较难控制，特别在儿童期。

3.Beckwith-Weidemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS，OMIM # 130650）

约半数新生儿出现低血糖，可用皮质激素氢化可的松治疗持续1~4个月。舌巨大可使喂养困难及呼吸受阻，宜侧卧。应缜密观察腹部内脏肿瘤的发生，及时治疗。

4.Silver-Russell综合征1（Silver-Russell syndrome1，SRS1，# 180860）

主要针对生长发育迟缓，可以使用生长激素。

这类疾病表现有明显的智力发育障碍、器官的形态及功能异常，应预防再发风险。患儿母亲再次妊娠时应进行遗传咨询，根据不同的遗传病理机制给予相应的指导，对于有再发风险的父母建议产前诊断，减少患儿出生。