英文名称 ：Huntington disease

中文别名 ：慢性进行性舞蹈病;大舞蹈病

亨廷顿病（Huntington disease，HD）又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病，是一种罕见的常染色体显性遗传病。由于亨廷顿病的典型症状是舞蹈症，长期以来这一疾病相应地被命名为亨廷顿舞蹈症（Huntington Chorea）。然而，舞蹈症并不是亨廷顿病患者身上出现的唯一运动障碍，在一些患者中非舞蹈症状会更加严重影响功能。因此，目前标准命名是亨廷顿病（Huntington disease），国内大部分文献及教材目前仍使用原译名，即亨廷顿舞蹈病。患者一般在中年发病，出现运动，认知和精神方面的症状。患者病情呈进行性恶化，通常在发病15~20年后死亡。亨廷顿病的病因是由于IT15基因上CAG重复序列异常扩展，从而影响不同的分子通路，最终导致神经功能失调和退化。现在通过基因检测可以确诊，不过在检测前，必须进行慎重的神经遗传咨询。由于亨廷顿病目前只能对症治疗，治疗须综合考虑患者及其家人的要求。

HD的患病率在不同人群中变异很大，西方人口的患病率是（4~8）/10万。最近一个荟萃分析显示中国和日本HD患病率约为0.40/10万，而欧洲、北美以及大洋洲国家患病率约为5.7/10万。在我国已发表文献中只有少数的个案报道。

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病。患者子女的发病概率是50%。父系遗传占优势者发病较早，而母系遗传占优势者发病较晚。病因是由于IT15基因上CAG重复序列异常扩展。这个基因编码HTT蛋白（Huntingtin protein）。在它的第一个外显子中，包含了重复的CAG三联密码子。在亨廷顿病中，这个三联密码子的重复次数会出现异常增加。拥有>36次CAG重复三联子的个体就会患病。但如果重复次数为36~39个，则全外显性较低。三联子重复次数不稳定，和其他多谷酰胺重复病一样，亨廷顿病的遗传常呈现遗传早发现象，即一代比一代发病早，且一代比一代症状重

亨廷顿病由第4对染色体IT15基因外显子1发生CAG三核苷酸重复突变，引发其编码的亨廷顿蛋白多聚谷氨酰胺序列延长所致。患者的主要病变部位在尾状核和豆状核，然后是大脑皮质（主要是在前叶），以及内侧苍白球、丘脑、下丘脑。这些病变会导致严重的全脑萎缩。早在确诊发病的多年以前，就可以检测到尾状核的变化和脑体积的减少。神经退化主要是大脑皮质和纹状体细胞丢失，大脑皮质萎缩，脑后部区中等大小含γ-氨基丁酸（GABA）及脑啡肽并投射到苍白球外侧部的多棘神经元最早受累，以尾状核及壳核严重，大量神经元变性丢失，伴胶质细胞增生，脑室普遍扩大。神经细胞的丢失造成神经递质的失衡，特别是多巴胺的相对增多，乙酰胆碱及GABA的减少，从而产生多动症状。亨廷顿蛋白的正常功能也没有完全明确。正常亨廷顿蛋白（HTT）可在全身广泛表达，但根据细胞类型不同表达水平不同，在细胞核和细胞质内均可存在。变异亨廷顿蛋白（mHTT）不仅能促使该蛋白的异常功能增加，而且能导致正常功能丧失。神经退变的机制尚不明确，变异亨廷顿蛋白可能累及许多不同的病理生理过程，包括神经营养因子缺乏、兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能紊乱、自噬障碍、转录失调、蛋白聚集清除障碍等。虽然多年来就发现了变异亨廷顿蛋白会积聚产生包涵体，然而对有关蛋白积聚是否对神经元有害或者蛋白积聚仅是对变异蛋白毒性产生的保护作用目前尚未有定论。

1.基因检测

检测CAG重复序列可为诊断提供确切依据。致病基因IT15基因的CAG重复次数的阈值为36。小于36不致病，36~39不完全外显；大于等于40则完全外显。

如果患者出现典型症状，检测结果为阳性，应告知患者家属基因检测结果的临床意义及其影响。如果检测结果为阴性，患者应被转诊至运动障碍专家处进一步检查症状出现的原因。基因检测特别是对仍未发病的潜在基因携带者的检测必须慎重。需要按国际指南进行。主要以1994年发表的有关预测性检查国际指南为主。指南包括：遗传学咨询、心理学评估、神经科检查、患者考虑进行检测的时间以及结果告知等；并指出<18岁的儿童除非出现症状否则不应行遗传学检测。2013年指南进一步更新，增加了通过远程医疗进行遗传学咨询、对某些患者在遗传学检查之后再进行神经科检查、由家庭医师告知遗传咨询的结果，以及纳入生育专家的意见等。根据咨询者自身情况，提供高质量易懂的咨询信息，让患者能自己作出决定。基因检测的一个主要风险是可能出现自杀倾向。有精神病史的患者自杀风险会增加。

2.神经影像学检查

最常用的结构磁共振成像，纹状体萎缩可在运动症状出现前发生。纹状体特别是尾状核萎缩是特征性的改变。由于对称性尾状核萎缩，侧脑室前脚尾状核区呈球形向外膨起，而呈“蝴蝶征”。随着病情进展，皮质和皮质下结构如额叶和颞叶、海马、脑干、小脑及全脑体积的萎缩都可以出现。另外，fMRI及MRS在观察亨廷顿进展上有一定参考价值。磷酸二酯酶10A（PDE10A）是亨廷顿的纹状体成像生物标志物，PDE10A正电子发射断层扫描（PET）可用于定量测定纹状体PDE10A的表达量，纹状体PDE10A减少与疾病的临床严重程度以及局灶性萎缩显著相关，可用于评估患者疾病程度。

3.电生理检查

脑电图呈非异性的弥漫性改变。小样本临床研究发现，患者有视觉、运动和体感诱发电位改变，但尚需要大规模的临床观察证实。

4.脑脊液检查

脑脊液常规检查无特殊，利用单分子计数（SMC）免疫分析技术定量检测可发现变异亨廷顿蛋白（mHTT）显著升高。脑脊液与血神经纤维丝蛋白轻链（NFL）在运动症状前即出现升高。NFL水平与运动功能评分及mHTT水平相关，有作为亨廷顿病神经损伤标志物的潜力。

在疾病的早期，治疗的重点在心理教育和社会支持，药物主要是针对睡眠、情绪及精神方面的改变。轻微的运动障碍无须治疗。当患者的运动症状影响到生活时，则需要服用药物治疗。随着病情的进展，需要注意减量，因为患者的舞蹈症状在晚期会逐渐消失，继续用药反而加重其他症状。当疾病进入晚期阶段，患者各方面的功能逐渐丧失，失去行走、交谈及进食的能力，需要全面照护。

1.运动症状的治疗

亨廷顿病患者的神经递质产生紊乱，多巴胺活动过度，而脑内γ-氨酪酸（GABA）减少，胆碱能活动受抑制，选用针对递质紊乱的药物有助于改善运动症状。药物包括对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂及提高γ-氨酪酸含量及胆碱含量的药物。单一药物为优先选择，无效时可调整剂量或更换药物。由于压力疲劳或合并其他疾病而加重，则应同时处理。

（1）对抗多巴胺的药物多巴胺耗竭剂：

丁苯那嗪（tetrabenazine）是第一个被美国FDA批准的治疗亨廷顿病的药物，丁苯那嗪是囊泡单胺转运体抑制剂，通过耗竭大脑的多巴胺来发挥作用，以控制运动功能障碍。由于其半衰期短，每日需要服2~3次。初始剂量为12.5mg，每日1次，一周后增加到每日2次，随后以每周12.5mg增加，调整至产生最小不良反应的最大剂量。最大剂量为100mg/d，由于随着病情的进展，需要注意减量，因为患者的舞蹈症状在晚期会逐渐消失。继续用药反而加重其他症状。停用丁苯那嗪时，必须以12.5mg的剂量重新一步一步向下调，预防戒断症状。使用本品最大剂量1周后如没有疗效出现，继续使用可能无益。丁苯那嗪可缓解舞蹈症，但不能治愈。目前还不清楚，长期用药之后，这些症状是否继续、好转或加重。应注意可能加重情绪、认知能力、肌肉活动度等变化，还需注意抑郁症。

氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）是第二个被美国FDA批准用于亨廷顿病，氘代丁苯那嗪通过氘原子替代丁苯那嗪的6个关键代谢位点的氢原子，减缓患者体内的药物代谢，从而延长药物的半衰期，同时抑制戒断反应的出现。推荐起始剂量6mg/d，每隔一周可增加6mg，剂量12mg/d以上时，分2次服用，最大剂量48mg/d。

（2）提高γ-氨酪酸及胆碱的含量：

γ-氨基丁酸转移酶抑制剂可能使中枢的γ-氨酪酸（GABA）含量升高；毒扁豆硷可抑制中枢胆碱酯酶的活性，阻止胆碱的降解，这两类药物可用于改善舞蹈样运动。

2.精神障碍的治疗

亨廷顿病患者的精神障碍个体间变化很大，主要包括抑郁、强迫症状、易激惹、烦躁等人格改变。如果患者的精神症状比较明显，可以采用锥体外系副作用比较轻的抗精神病药物，如帕罗西汀、舍曲林或氟西汀等对焦虑或抗抑郁都有效果。可用抗抑郁剂改善患者的抑郁症状，抗精神病药物对人格改变具有一定疗效。对于强迫和易激惹症状，可以建议采取阶梯性治疗方法。在轻度认知障碍的患者中，可先采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，并可同时结合行为治疗。如果同时出现抑郁、焦虑和强迫症行为，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂也可为一线用药；对这些患者来说，也建议采用行为治疗，行为治疗也可减轻需要长期收容治疗的晚期患者的压力。

当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选抗精神病药物。抗精神病药物还包括奥氮平（2.5~10mg），氟哌啶醇（1~4mg）利哌酮（0.5~2mg），或硫必利（50~200mg）。注意用药时需要根据患者反应调整剂量。这类药物的使用原则是小剂量逐渐加量。使用此类药物须注意其副作用，包括运动迟缓伴震颤。可给予苯海索2mg，每日3次对抗受体拮抗所致的锥体外系副作用。

3.吞咽困难的治疗

吞咽困难一般出现在疾病的后期，是由于面部非自主运动障碍，运动控制能力下降，快速度进食倾向以及药物副作用，包括由抗胆碱能引起的口干而造成的。目前暂无研究可以指导治疗吞咽困难，但是已有指南对吞咽食物（应在认知障碍影响到学习能力前开始指导）提出指引，包括正确地准备食物以及在监控环境下提供食物等。医师需要提早与患者讨论胃管辅助进食，以便了解患者的选择，以及潜在并发症如窒息、呼吸道肺炎的风险。体重减轻在HD患者中很常见，这是由于吞咽困难、舞蹈症动作及新陈代谢失调所造成，所以用适当方法增加患者能量摄入非常重要。

4.对因治疗

对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法，前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因，直接进行治疗；后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现，但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究，以期减缓疾病。

亨廷顿病是由于基因突变所致的，所以最根本的治疗是基因疗法。针对亨廷顿病的基因治疗，科学家尝试了不同的策略，包括反义寡核苷酸（ASO）RNAi、小分子化合物、锌指蛋白以及CRISPR基因编辑技术。在2015年，ASO首次进入临床试验，初步结果发现ASO可显著降低患者脑脊液毒性蛋白mHTT，患者对ASO有良好的耐受性，试验也证实了其良好的安全性。但ASO是否能减缓疾病的进展，尚有待进一步大规模临床试验。而以CRISPR基因编辑技术为代表的一些新技术还处于实验室研究阶段。

5.细胞移植

细胞移植又分为神经干细胞移植、胚胎干细胞移植和骨髓间充质干细胞移植，细胞移植治疗亨廷顿病尚处于还处于实验室研究阶段。

6.脑深部电刺激（DBS）

靶点是位于双侧苍白球内侧部，小样本临床试验发现，对高级皮质功能受累较轻的患者，DBS可改善亨廷顿病患者运动症状，提高日常生活能力，延长独立生活的时间。

7.其他症状的治疗

如果出现肌阵挛，可使用2-丙基戊酸钠。巴氯芬和苯二氮䓬可对疾病末期的运动障碍治疗有效。而化学神经阻滞剂如肉毒毒素注入高度兴奋的肌肉中则可治疗局灶肌痉挛和磨牙症。同时，物理治疗也很重要。近期研究显示，重点训练姿势和步态对亨廷顿病患者有很大帮助。

除此之外，还必须重视患者的护理以支持其家人。由于针对患者的需要进行症状治疗非常重要，最好能通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段，多学科的团队应包括神经专科医师、精神科医师和遗传咨询师，随着患者病情的变化，则需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。

采用对症论治的方法，就能及时了解疾病的状态，从而根据患者的需要提供具体的治疗方法。