英文名称 ：galactosemia

半乳糖血症（galactosemia）是罕见常染色体隐性遗传代谢病，由于半乳糖降解酶发生缺陷导致代谢半乳糖的能力受到影响。该病发病率为1/60 000。在爱尔兰人中也比较常见，可能源于近亲婚配。半乳糖血症与乳糖不耐受没有相关性，不应与乳糖不耐受混淆。该病主要症状是营养障碍、白内障、智力低下和肝脾大等。食物中无半乳糖时，症状可好转。成人后能产生尿苷二磷酸-半乳糖焦磷酸化酶（UDP-galactose pyrophosphorylase），能将半乳糖-1-磷酸转化为UDP半乳糖，不会造成半乳糖蓄积。未经治疗的半乳糖血症婴儿的死亡率大约为75%。

正常情况下，婴儿哺乳后，乳中所含的乳糖经消化酶分解为半乳糖和葡萄糖，半乳糖在激酶的作用下形成1-磷酸半乳糖，进而在肝脏中转变成葡萄糖-1-磷酸，进入酵解途经。若由于半乳糖代谢阻断，半乳糖积聚在血及组织内，并随尿排出，代谢途径见图1。

图1 乳糖代谢途径

半乳糖通过三种酶转化为葡萄糖，已知为Lelo途径。已知有三种类型的半乳糖血症：Ⅰ

表1 半乳糖血症的分型和相关信息

1-磷酸半乳糖具细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，特别是葡萄糖磷酸变位酶的作用被阻抑后不能使l-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，阻断了糖原分解过程；高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制葡萄糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶状体后即被醛糖还原酶还原成为半乳糖醇，沉积在晶状体中造成晶状体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低等代谢异常，最终形成白内障。本型患儿的肝、肾、脑等组织中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存积，这类异常代谢产物改变了组织细胞的渗透克分子浓度和其能量代谢过程，致使这些器官功能受损。故患儿哺乳后数天出现呕吐、腹泻、脱水等症状。一周后，肝脏肿大，出现黄疸、腹水和白内障。数月后出现智力发育障碍，常夭折。若出生后不喂以乳类和乳制品，婴儿能完全正常地发育。若中途停止乳类食物可改善症状，但智力不能恢复。

目前GALT基因共发现了33个突变位点。但是GALT的突变体并不一定就会导致疾病发生，有一对姐妹虽然是E203K-N314D/N314D突变位点的杂合子，但是红细胞中GALT酶活性接近于正常。

关于二聚体酶表达和功能的根本问题是发生自然突变的亚基组装和异源二聚体的活性的影响。这个问题同样存在于GALT中，在半乳糖血症患者中出现酶的缺失，是因为大部分患者是杂合子而不是纯合子。而且广泛的表型严重性观察发现这些患者提高了等位基因组合的可能性，而不仅仅是等位基因改变，可以起到一定决定作用。对Q188R和R333W突变位点亚基组合以及形成的杂合子活性的作用研究发现，在酵母系统中，它们发现能够形成同源二聚体和异源二聚体，其中异源二聚体保留了酶活性。在酵母系统中，他研究了其他多种亚基的复合物。在分子水平上表皮成纤维细胞的杂交细胞中存在天然形成的GALT酶基因互补的突变体。吉普赛人和非吉普赛人发生典型转移酶缺失的半乳糖血症频率分别是1/480和1/30 000。其中Q188R突变是吉普赛人中唯一的基因突变位点，同时也是非吉普赛人最主要的基因突变位点（89.1%）。通过匿名筛查显示在吉普赛人中携带Q188R突变基因的频率为（0.092~1）/11，而在非吉普赛人中为（0.009~1）/107。在非洲裔美国人、亚洲人、白种人和拉丁美洲人中Q188R突变位点与SacI RFLP具有连锁不平衡。这可能是由于全球人口扩散蔓延而使Q188R突变传播到人类中。

典型的半乳糖血症在等位基因出现G替代，而在Duarte中出现D替代（N314D），D/N、D/D和D/G基因型的GALT酶活性分别是正常的75%、50%和25%。Duarte等位基因编码的酶相对于正常酶具有更低pI值。这个变异称之为D2，GALT酶活性有所降低。但是有时Duarte生化表型在等点聚焦中它的同工酶结合区域朝阳极运动，GALT酶活性有所增强，这个变异称之为“Los Angeles（LA）变异”或者“D1”Ng等。LA变异一般发生在N314D位于L218L同侧时。其他类型的半乳糖血症和S135L突变相关，之前称之为“Negro”变异。这些患者半乳糖代谢的差别在于具有旁路途径。

1.实验室检查

（1）尿液半乳糖检查尿糖阳性，葡萄糖氧化酶法尿糖阴性，纸层析可鉴别出其为半乳糖。

（2）新生儿筛查半乳糖血症：用Beutler法过筛缺陷酶，观察有无荧光的产生，以此作为最后评定的依据，本病无荧光产生。酶活性的缺陷也可从肝肠黏膜、成纤维细胞及白细胞中得到反映。

（3）血半乳糖浓度测定：正常浓度为110~194μmol/L（应用半乳糖氧化酶或半乳糖脱氢酶法），患者其血浓度升高。

（4）尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定：可用酶法测定。

（5）红细胞1-磷酸半乳糖测定。

（6）半乳糖代谢相关酶测定：此为确诊本病的重要依据。

（7）非特异性的生化指标测定：诸如蛋白尿、葡萄糖尿等。

2.其他辅助检查

（1）依据临床表现选做B超。

（2）通过胎儿镜采取胎血进行酶活性测定，测定羊水中半乳糖醇的含量及羊水细胞中酶的活性等。做酶基因的突变分析，可对胎儿进行产前诊断。

（3）半乳糖呼吸试验可对13C-半乳糖转化为13CO2进行定量测定，以了解机体对半乳糖的氧化能力。Berry等报道37例半乳糖血症（GALT缺陷）的试验结果，如红细胞GALT活性很低（8.47%，正常为28.23%），说明酶的缺陷严重。

常规代谢筛查在新生儿中有高半乳糖血症阳性结果，但是没有证据显示因为静脉导管开放导致酶活性缺失以及长久的高半乳糖血症，并导致静脉分流。他们断定通过彩色多普勒扫描可以用于导管开放的检测手段，加上脉冲多普勒扫描可以用于检测内脏静脉回流的病理特征。一个3.5岁的患儿患有进行性门体脑病，通过限制蛋白治疗，口服半乳糖苷果糖和氟马西尼取得一定的效果。此外，因常见黄疸，且出现可极早，应注意与新生儿溶血病相鉴别。

1.限制乳糖和半乳糖饮食

立刻停用乳糖和半乳糖饮食，例如牛奶和乳制品、含乳糖的药物，改用豆浆、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的蜜三糖（raffinose）和水苏糖（stachyose），但不能被人体肠道吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3~4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。在患儿开始摄食辅助食物以后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。

2.补充钙

由于限制乳制品使用，所以钙的摄取会减少，因此患儿要通过补充钙质来保证足够的钙质摄取。另外，一些医师建议在补充钙质的同时补充维生素D和维生素K。

3.支持治疗

静脉滴注葡萄糖、新鲜血浆，注意补充电解质。

4.抗生素

对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素，并给予积极支持治疗。

5.定期检查

半乳糖血症的婴儿和幼儿应该进行定期血液和尿液检查，监测有毒物质的蓄积情况。对生长情况进行检查，但发现语言、学习等能力落后时，应该其他辅助治疗。

患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，幸免的患者日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。尽管患儿的智商可在正常范围之内，但学习成绩仍比不上正常儿童。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终生进行饮食控制。不能坚持饮食控制者，可发生不同程度的智力低下、生长障碍及白内障。由于已证明患儿皮肤成纤维细胞有Gal-1-PUT酶异常，因此通过培养羊水细胞的酶分析显示Gal-1-PUT活性减低，可作出产前诊断。Nadler等已用此法进行产前诊断，但由于有简便易行的新生儿筛选方法，而且若能早期发现并控制饮食，患儿能正常发育，故对是否应做产前诊断尚有争议。