46，XY性发育疾病患者的性染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，其外生殖器可呈现从几乎正常女性或性别难辨认到几乎为正常男性等多种表现。

46，XY DSD包括以下几种情况：①睾丸发育异常；②LH受体缺陷；③雄激素生物合成异常；④雄激素作用异常；⑤苗勒管永存综合征；⑥其他。

（一）睾丸发育不全

睾丸发育不全可以根据外生殖器的发育程度分为完全性睾丸发育不全和不完全性睾丸发育不全。完全型睾丸发育不全又名Swyer综合征，指的是性腺为条索状组织，外生殖器完全女性化，以及因AMH不足而具有苗勒管衍生器官。不完全型睾丸发育不全指的外生殖器部分女性化或女性型外阴伴阴蒂肥大，伴或不伴苗勒管衍生器官。

睾丸发育不全的病因和遗传机制多样，包括特定基因突变、基因重复及某些染色体片段缺失等。一些导致不同程度的睾丸发育不全的致病基因已被发现，因这些基因突变或缺失在小鼠模型和人类患者中均可引起性腺发育不全，故被普遍认为是致病基因。如SF1、WT1、SRY、Sox9基因突变、Dax1基因重复，Y染色体及9号染色体短臂缺失等均可致病，相关基因的具体信息前已述及。虽然越来越多的致病基因正逐渐被发现，但目前46，XYDSD患者的基因诊断率仅有20%～30%左右。

（二）LH/hCG受体功能缺陷

LH/hCG受体基因的突变引起机体对hCG及LH反应不良，伴随Leydig细胞发育不全或增生低下。外生殖器表型多样，重度患者为完全女性型，轻度患者为小阴茎伴尿道下裂。因AMH的合成和分泌正常，患者没有苗勒结构，可有沃尔夫结构残留，提示胚胎早期的睾丸可能存在不依赖hCG的睾酮分泌或LH/hCG受体功能只有部分丧失。在Leydig细胞发育不全的严重类型中，腹股沟区可见小且未下降的睾丸，较轻亚型可有体积相对正常且处于正常位置的睾丸。组织学检查方面，青春期前患者睾丸内缺乏Leydig细胞，青春期后睾丸内仅有的少量Leydig细胞进行性退化，Sertoli细胞形态正常，生精小管内生精过程停滞。这一表现凸显了睾丸内雄激素对精子生成的重要作用。激素水平异常表现为青春期时LH、FSH的基础及LHRH刺激下的水平都明显升高，17-羟黄体酮、雄烯二酮、睾酮水平较低，且对hCG刺激无反应。完全型Leydig细胞发育不全的患者常被当做女性抚养，于婴儿期行性腺切除术，在青春期给予雌激素补充治疗。如果性别认定为男性，在婴儿早期和靑春期需补充雄激素。本病性腺恶变概率不明。

迄今为止，已在该病各亚型的患者体内发现了30余种LH/hCG受体的突变类型。遗传模式为常染色体隐性遗传。

（三）雄激素合成异常

雄激素的合成需要一系列酶的参与，这当中任何一种酶活性异常将会使雄激素合成通路被阻断，导致46，XY性发育异常。

（四）雄激素作用异常

循环中的睾酮主要与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，以游离形式进入细胞后被转化为DHT，DHT是功能更强的雄激素。两种雄激素都通过与雄激素受体（AR）结合发挥调节男性性别发育及生精过程的重要作用。AR未与雄激素结合时定位在细胞质，与HSP70和HSP90等热休克蛋及FKBP52等伴侣蛋白形成复合物。配体与受体结合后，AR即与上述复合物解离，进入细胞核内，以同型二聚体的形式结合到DNA反应元件上，启动基因转录，产生生物学效应。

AR基因位于染色体Xq11-q12，有8个外显子，编码919个氨基酸。主要功能域包含由1号外显子编码的氨基端反转录域 （NTD）、由2号和3号外显子编码的高度保守的DNA结合域（DBD）、连接DBD和配体结合域的铰链区，以及由4-8号外显子编码的羧基端配体结合域（LBD）。AR基因突变或缺失所致的雄激素在靶组织作用丧失是雄激素不敏感综合征（AIS）的主要病因。已报道的AR突变大约有2/3位于LBD，20%位于DBD，还有一小部分位于NTD，目前尚未发现特异性的基因突变“热点”。AR基因的完全或部分片段缺失较为少见，最常见的是单个碱基改变导致氨基酸改变或终止密码子提前出现。核苷酸插入、外显子重复、影响剪接位点和受体结合位点的内含子突变亦见报道。家系分析提示本病为X连锁隐性遗传。

目前已发现部分AR基因无突变的AIS，这种情况可能与转录后调节蛋白（共激活因子蛋白）的突变有关。此外，AR的NTD区包含的CAG重复序列可作为遗传多态性的标志，体外研究显示CAG重复序列长度与AR的转录活性成反比。

（五）苗勒管永存综合征

抗苗勒激素（AMH）是一种糖蛋白同型二聚体，在胚胎第7周时由发育中的睾丸Sertoli细胞分泌，在第8～12孕周通过旁分泌方式作用于AMHⅡ型受体，引起苗勒结构退化。AMH基因位于19p13.3，大小为2.75kb，有5个外显子。AMH Ⅱ型受体是一个丝氨酸/苏氨酸激酶受体，基因定位于12q13。睾丸Sertoli细胞未能合成或分泌具有生物活性的AMH，或AMH Ⅱ型受体缺陷使苗勒管对AMH反应不良，均可导致苗勒管永存综合征（PMDS）。据统计有约一半PMDS是由于AMH基因突变引起，此类突变大多数是纯合的；另一半是由于受体突变，且常为复合杂合突变。

该病的临床表现包括睾丸发育良好（可有隐睾），外生殖器发育正常，但体内同时存在沃尔夫管和苗勒管衍生物。腹腔内的输卵管和子宫往往表现为腹股沟斜疝，患者常于施行腹股沟疝手术或睾丸固定术时发现存在子宫和输卵管。

PMDS治疗的方向是保证男性的生育能力。由于患者体内两套生殖管道并存，附睾和输精管的解剖异常十分常见，不育症可能源于睾丸固定较晚或输精管扭转伤及睾丸的生精能力。因此早期诊断和治疗对保存生育能力有重要意义。

（六）其他

其他引起46，XY DSD的疾病还包括单纯性尿道下裂、隐睾及无睾症等，另外某些环境化学物质也会导致性发育异常。