英文名称 ：46，XY disorders of sex development

46，XY 性发育异常（46，XY disorders of sex development，46，XY DSD）是指染色体核型为 46，XY，但性腺性别和／或表型性别与之不匹配的一类先天性异常疾病。任何影响了睾丸分化、睾酮合成或作用的因素都可导致46，XY DSD。46，XY DSD主要原因包括：①睾丸发育异常；②雄激素合成及作用异常；③其他影响性别发育的原因。导致 46，XY DSD的先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）这一大类型（类固醇合成急性调节蛋白缺陷症、胆固醇侧链裂解酶缺陷症、3β-羟类固醇脱氢酶2缺陷症及17α-羟化酶缺乏症），主要介绍46，XY DSD的其他常见类型及伴有骨骼异常的CAH特殊类型——P450氧化还原酶缺乏症。

46,XY DSD包括以下几种情况：①睾丸发育异常；②LH受体缺陷；③雄激素生物合成异常；④雄激素作用异常；⑤米勒管永存综合征；⑥其他。

1.睾丸发育不全

睾丸发育不全可以根据外生殖器的发育程度分为完全性睾丸发育不全和不完全性睾丸发育不全。完全型睾丸发育不全又名Swyer综合征，指的是性腺为条索状组织，外生殖器完全女性化，以及因AMH不足而具有米勒管衍生器官。不完全型睾丸发育不全指的外生殖器部分女性化或女性型外阴伴阴蒂肥大，伴或不伴米勒管衍生器官。

睾丸发育不全的病因和遗传机制多样，包括特定基因突变、基因重复及某些染色体片段缺失等。一些导致不同程度的睾丸发育不全的致病基因已被发现，因这些基因突变或缺失在小鼠模型和人类患者中均可引起性腺发育不全，故被普遍认为是致病基因，如SF1、WT1、SRY、Sox9基因突变、Dax1基因重复，Y染色体及9号染色体短臂缺失等均可致病，相关基因的具体信息前已述及。虽然越来越多的致病基因正逐渐被发现，但目前46,XY DSD患者的基因诊断率仅有20%～30%左右。

2.LH/hCG受体功能缺陷

LH/hCG受体基因的突变引起机体对hCG及LH反应不良，伴随Leydig细胞发育不全或增生低下。外生殖器表型多样，重度患者为完全女性型，轻度患者为小阴茎伴尿道下裂。因AMH的合成和分泌正常，患者没有苗勒氏管结构发育，可有沃尔夫氏管结构残留，提示胚胎早期的睾丸可能存在不依赖hCG的睾酮分泌或LH/hCG受体功能只有部分丧失。在Leydig细胞发育不全的严重类型中，腹股沟区可见小且未下降的睾丸，较轻亚型可有体积相对正常且处于正常位置的睾丸。组织学检查方面，青春期前患者睾丸内缺乏Leydig细胞，青春期后睾丸内仅有的少量Leydig细胞进行性退化，塞托利细胞形态正常，生精小管内生精过程停滞。这一表现凸显了睾丸内雄激素对精子生成的重要作用。激素水平异常表现为青春期LH、FSH的基础及LHRH刺激下的水平都明显升高，孕酮、雄烯二酮、睾酮水平较低，且对hCG刺激无反应。完全型Leydig细胞发育不全的患者常被当作女性抚养。该类患者需要在婴儿期行性腺切除术，在青春期给予雌激素补充治疗。如果性别认定为男性，在婴儿早期和青春期需补充雄激素。迄今为止，已在该病各亚型的患者体内发现了30余种LH/hCG受体的突变类型。遗传模式为常染色体隐性遗传。

3.雄激素合成异常

雄激素的合成需要一系列酶的参与，这当中任何一种酶活性异常将会使雄激素合成通路被阻断，导致46,XY性发育障碍。

（1）类固醇生成急性调节蛋白缺陷（先天性肾上腺类脂质增生）

类固醇生成急性调节蛋白（StAR）是一个30kDa的线粒体蛋白，基因定位于8p11.2，表达于肾上腺及性腺，在胎盘不表达。StAR的作用为协助胆固醇快速从线粒体外膜移动到内膜，这一步是雄激素合成的第一步和限速步。StAR缺陷使类固醇激素合成受阻，ACTH、血管紧张素Ⅱ以及LH等促进类固醇合成的激素分泌增加，进一步增加胆固醇的摄取，最终导致胆固醇在肾上腺皮质细胞内堆积。影像学检查可见肾上腺增大且充满胆固醇脂质，故名先天性肾上腺类脂质增生。

StAR基因突变的患者具有严重的原发性肾上腺功能衰竭，表现为早发的糖皮质激素缺乏（如低血糖和色素沉着过度）和盐皮质激素缺乏。若患儿未能得到及时治疗，常因严重的低钠、高钾、脱水、酸中度而死亡。由于胚胎时期Leydig细胞睾酮合成严重不足，因而患儿出生时具有女性外生殖器，盲管阴道。睾丸可能位于腹内、腹股沟区或阴唇内，米勒结构会退化。患者血、尿类固醇激素浓度极低，且对ACTH或hCG刺激无反应。治疗“经典型”先天性肾上腺类脂质增生需尽早用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗及补钠治疗，于婴儿期行性腺切除术，青春期给予雌激素补充治疗。

世界各地已有20多种StAR不同突变的报道，大部分突变导致酶功能的完全丧失。近期报道的某些StAR突变位点可致“非经典”型先天性肾上腺类脂质增生，在这些患者体内仍保留有20%的酶活性，患儿外生殖器男性化正常，2～4岁才出现进行性糖皮质激素不足的表现。

（2）P450碳链裂解酶缺陷

P450碳链裂解酶（P450sec，CYP11A1）是一种线粒体酶，在胎盘、肾上腺和性腺均有表达，作用于胆固醇向孕烯醇酮的转化步骤，此步亦为类固醇合成路径上的限速环节。高级灵长类动物需要胎盘生成孕酮以维持妊娠，故普遍认为CYP11A1严重失活的患儿无法存活，但CYP11A1少量突变已见报道。CYP11A1杂合性突变曾见于1例阴蒂肥大并在4岁发生迟发型原发性肾上腺功能衰竭的46,XY儿童。而CYP11A1移码突变所致的CYP11A1完全丧失曾见于1例患早发型肾上腺皮质功能衰竭的46,XY女性表型婴儿，该患儿在31周时早产，提示CYP11A1对胎盘类固醇激素合成的影响。

（3）3β-羟基类固醇脱氢酶2型（HSD3B2）缺陷症

3β-羟基类固醇脱氢酶催化类固醇激素合成过程中Δ⁵类固醇（孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、脱氢表雄酮）向Δ⁴类固醇（孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮）的转化。人体内可以分离出两种3β-羟基类固醇脱氢酶（HSD3B）的同工酶。HSD3B1表达于胎盘和外周组织，如皮肤、乳腺以及前列腺。HSD3B2主要分布于肾上腺和性腺，两种同工酶基因串联排列于1p13，具有93.5%的同源性。由于人类妊娠期需要胎盘产生高水平的孕酮维持，因此HSD3B1基因纯合缺陷的胎儿将无法存活，故引起CAH的主要是HSD3B2基因突变。HSD3B2基因有4个外显子，编码371个氨基酸，已报道的在患者身上发现的复合杂合突变有36种。基因型和表现型十分一致，即HSD3B2缺陷症的失盐型与非失盐型是可以预测的。

HSD3B2缺陷症又分为失盐型和不失盐型两种。HSD3B2严重缺陷的新生儿出生后迅速发展为肾上腺功能衰竭，而不完全型HSD3B2缺陷症的46,XY男性并无失盐表现，因其体内尚保留2%～10%的酶活性。患儿出生时有小阴茎、中度至重度尿道下裂、阴囊阴唇褶不完全融合、盲管阴道等。激素水平表现为血清或尿液Δ⁵类固醇与Δ⁴类固醇比例升髙，17-羟孕烯醇酮基线水平和ACTH刺激后的水平都高于100nmol/L。治疗包括补充糖皮质激素，根据是否存在失盐情况决定是否需要补充盐分及给予盐皮质激素治疗。社会性别一般为男性，婴儿期予外生殖器整形，青春期给予睾酮替代治疗。

（4）17α-羟化酶/17,20-裂链酶（P450c17/CYP17）缺陷症

CYP17是一个微粒体酶，同时具有17α-羟化酶和17,20-裂链酶的活性，表达于肾上腺和性腺。CYP17发挥17α-羟化酶的活性，催化孕烯醇酮和孕酮转化为17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮；发挥17,20-裂链酶活性，催化17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮转化为脱氢表雄酮和雄烯二酮。CYP17的17,20-裂链酶活性需要Δ⁵底物、P450氧化还原酶和细胞色素b5这样的氧化还原对以及丝氨酸磷酸化酶。

CYP17缺陷症可以导致两种不同的CAH亚型：最常见的是混合型17α-羟化酶/17,20-裂链酶缺陷症，单发的17,20-裂链酶缺陷症虽然罕见，亦有报道。复合型17α-羟化酶/17,20-裂链酶缺陷症是CAH较罕见的亚型，有报道称患病率是1/5万。由于17α-羟化酶/17,20-裂链酶缺陷导致17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮合成受限，从而影响到糖皮质激素和性激素的合成。糖皮质激素合成减少引起ACTH反馈性分泌增加，从而导致肾上腺分泌过多的DOC和皮质酮等。过多的DOC蓄积导致高血压、低血钾及碱中毒。故完全混合型17α-羟化酶/17,20-裂链酶缺陷症患者的经典特征是：表现型女性，青春期第二性征缺失，骨龄延迟，低肾素性高血压和低血钾碱中毒。血浆ACTH、孕酮、DOC、皮质酮水平升高，而皮质醇、17-羟孕酮和雄激素水平很低。完全型17α-羟化酶/17,20-裂链酶缺陷与CYP17基因多种突变相关，包括错义、移码以及无义突变。

单独的17,20-裂链酶见于极少数病例。这些46,XY患者通常有外生殖器两性畸形，糖皮质激素和盐皮质激素的分泌是正常的，但性激素合成显著减少。单独的17,20-裂链酶缺陷可能是通过改变氧化还原对结合位点而特异性干扰了17,20-裂链酶活性。对于所有46,XY DSD患者都应该考虑17α-羟化酶缺陷的诊断，尤其是在伴发低肾素性高血压、低血钾、碱中毒以及青春期第二性征缺失的情况下。糖皮质激素进行替代治疗可有效抑制DOC和皮质酮的分泌，从而使血钾、血压、血浆肾素水平恢复正常。对已具有女性身份的46,XY患者可行性腺切除术，青春期给予性激素替代治疗。

（5）17β-羟类固醇脱氢酶3（HSD17B3）缺陷

HSD17B有6种同工酶，催化脱氢表雄酮、雄烯二酮、雌酮转化为Δ⁵-雄烯二醇、睾酮和雌二醇的反应以及反向的反应。HSD17B3是一种睾丸线粒体酶，基因定位于9q22，以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）为辅因子，催化作用较弱的雄激素底物雄烯二酮转化为更具生物活性的睾酮。目前共报道的17β-HSD3基因突变有21种，主要是错义突变。

HSD17B3缺陷是46,XY DSD的原因之一，大多数46,XY患者在出生时有女性外生殖器，伴有阴道盲端，睾丸常位于腹股沟区，中肾管形成附睾、输精管、精囊腺以及射精管。此类患婴出生时常常被指认为女性，但青春期时会出现进行性的男性化，包括嗓音变低、多毛、肌肉发育、阴蒂肥大似小阴茎，部分患者的阴茎长度可达4～8cm，患者常因此经历性别转换。男性化的出现源于体内雄烯二酮、雌酮、睾酮水平的升高，而睾酮水平升高的原因可能是HSD17B3酶活性没有完全丧失或外周组织中的HSD17B同工酶起了代偿作用。儿童期明确诊断外生殖器女性型的患者有两种处理方法：一是作为女性抚养，切除睾丸，青春期给予雌激素替代治疗；二是作为男性抚养，婴儿期行外生殖器整形术，青春期给予雄激素替代治疗。外生殖器两性畸形的患者均应作为男孩抚养。HSD17B3缺陷症患者由于隐睾及睾酮生成障碍，一般没有精子生成。

（6）P450氧化还原酶缺陷

细胞色素P450氧化还原酶（POR）是一个膜结合黄素蛋白，负责NADPH向P450酶的电子传递。前文已述及POR在CYP17的17,20-裂链反应中起到相当重要的作用，不仅如此，POR与所有微粒体P450酶具有相互作用，包括CYP21（21-羟化酶）以及CYP19（芳香化酶）等。人类POR隐性突变的首次报道见于2004年，至今已出现诸多POR突变的病例，具有明显的表型多样性。POR活性的高低与表型谱直接相关。目前相关经验不足，但相关人员已逐渐意识到有两种突变较为常见：欧裔患者最多见Arg287Pro突变，而日裔患者常见Arg457His突变。

大多数POR缺陷的患者具有正常的盐皮质激素功能和电解质水平。可能伴有糖皮质激素不足，或糖皮质激素基础水平正常，而对ACTH刺激的反应减弱。血浆17-羟孕酮常有升髙，性激素水平低下。值得注意的是，POR缺陷对于46,XY和46,XX的患者而言，可能都与外生殖器发育异常有关。46,XY患者由于胚胎时期雄激素合成过程中17,20-裂链反应受阻，导致外生殖器女性化。而46,XX患者的部分男性化可能是由于芳香化酶活性的异常，导致体内雌激素产生不足，而雄激素水平升高。

（7）类固醇5α-还原酶2型缺陷

人体内存在两种类固醇5α-还原酶（SRD5A），两种同工酶均以NADPH依赖的方式催化睾酮向更具活性的双氢睾酮（DHT）转化。SRD5A1在肝脏和外生殖器以外的皮肤表达，可能与SRD5A2缺陷患者青春期的男性化有关。SRD5A2主要表达于前列腺和外生殖器，基因定位于2p23，编码一个254个氨基酸的蛋白质。SRD5A2缺陷是一基因杂合缺陷，目前已检测到该基因上有40余种突变，分布在5个外显子上，以错义突变为主。基因突变造成酶功能完全丧失、底物与辅因子结合力减弱及酶的不稳定。家系研究显示本病为常染色体隐性遗传。

患儿出生时均伴有外生殖器发育异常，小阴茎或阴蒂样阴茎、尿道下裂、阴囊裂、盲管阴道等。睾丸分化正常，位于腹股沟管或阴唇阴囊褶内，没有米勒结构。附睾、输精管、精囊腺分化正常，射精管终止于阴道盲端，前列腺发育不全。青春期时由于体内睾酮水平升高而出现不同程度的男性化：声音变低，肌肉增多，阴茎增长到4～8cm，可勃起，阴囊出现褶皱和色素沉着，睾丸增大，下降至阴唇阴囊内。但无痤疮、前列腺增大或男性乳房发育。睾丸组织学显示：Leydig细胞增生肥大，生精减少，后者可能继发于隐睾症。青春期典型的生化表现为睾酮与双氢睾酮之比升高，促性腺激素水平正常或轻度升高，而雌激素水平正常。SRD5A2缺陷的早期诊断因为牵涉到性别指认而十分重要。已有的研究表明，性别指认为女性的46,XY患者中有56%～63%因青春期出明显男性化而经历性别转换，这就提示出生时外生殖器男性化不足的SRD5A2缺陷症患儿，其性别指认仍应为男性，婴儿期双氢睾酮外用以增长阴茎长度，手术修复尿道下裂。青春期及成年期静脉应用双氢睾酮或大剂量睾酮以提高血浆双氢睾酮水平，促进阴茎生长。

4.雄激素作用异常

循环中的睾酮主要与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，以游离形式进入细胞后被转化为DHT，DHT是功能更强的雄激素。两种雄激素都通过与雄激素受体（AR）结合发挥调节男性性征发育及生精过程的重要作用。AR未与雄激素结合时定位在细胞质，与HSP70和HSP90等热激蛋白及FKBP52等伴侣蛋白形成复合物。配体与受体结合后，AR即与上述复合物解离，进入细胞核内，以同型二聚体的形式结合到DNA反应元件上，启动基因转录，产生生物学效应。

AR基因位于染色体Xq11-q12，有8个外显子，编码919个氨基酸。主要功能域包含由1号外显子编码的氨基端反转录域（NTD）、由2号和3号外显子编码的高度保守的DNA结合域（DBD）、连接DBD和配体结合域的铰链区，以及由4～8号外显子编码的羧基端配体结合域（LBD）。AR基因突变或缺失所致的雄激素在靶组织作用丧失是雄激素不敏感综合征（AIS）的主要病因。已报道的AR突变大约有2/3位于LBD，20%位于DBD，还有一小部分位于NTD，目前尚未发现特异性的基因突变“热点”。AR基因的完全或部分片段缺失较为少见，最常见的是单个碱基改变导致氨基酸改变或终止密码子提前出现。核苷酸插入、外显子重复、影响剪接位点和受体结合位点的内含子突变亦见报道。家系分析提示本病为X连锁隐性遗传。目前已发现部分AR基因无突变的AIS，这种情况可能与转录后调节蛋白（共激活因子蛋白）的突变有关。此外，AR的NTD区包含的CAG重复序列可作为遗传多态性的标志，体外研究显示CAG重复序列长度与AR的转录活性呈反比。按照AR功能丧失的程度和临床表型的轻重将其分为完全型、不完全型及最轻型雄激素不敏感综合征。

（1）完全性雄激素不敏感综合征（complete androgen insensitivity syndrome, CAIS）

CAIS患者具有正常女性表型，性腺为睾丸，可位于腹腔、腹股沟区或大阴唇内。由于AMH正常发挥作用及雄激素作用丧失，生殖导管衍生器官通常缺失，少数患者可有发育不良的子宫、输卵管或附睾、输精管。青春期出现同正常女性一样的乳房发育和女性体态，但原发闭经，阴毛缺如。部分患者因婴儿早期存在双侧腹股沟疝或阴唇肿物而发现CAIS。女孩罕见双侧腹股沟疝，据估计1%～2%的此种病例有CAIS。目前普遍推荐所有出现双侧腹股沟疝的女孩用荧光原位杂交（FISH）分析或核型检查来检测Y染色体。若疝囊内容包括性腺组织，须行活检以便核实细胞学结果。青春期后CAIS患者的典型激素特征为睾酮和LH水平显著升高，FSH正常或轻微升高，雌二醇水平也升高，这是由于睾酮在外周组织经芳香化酶转化增多所致。外生殖器皮肤成纤维细胞的雄激素结合定量表现为不结合或结合率显著下降。

CAIS患者的性别指认和抚养性别一律为女性。婴儿时期发现腹股沟疝行修补术时，可以选择行性腺切除术。需要讨论的是原位性腺自发青春期启动与雌激素替代治疗诱导青春期孰优孰劣，以及性腺切除术延迟至成年所引发的性腺肿瘤风险。如果早期行性腺切除术，需于青春期启动年龄开始雌激素替代治疗，考虑到患者通常无子宫，一般无须使用黄体酮治疗。对于决定青春期后行性腺切除术的患者需密切随访睾丸发育情况，一旦发现恶变或出现明显恶变倾向，需马上行性腺切除手术并予进行相应治疗。CAIS患者阴道短且有盲端，常规于青春期使用阴道扩张器进行阴道扩张，若模具扩张失败，则需行阴道成形术。

（2）部分性雄激素不敏感综合征（partial androgen insensitivity syndrome, PAIS）

PAIS指雄激素受体突变致受体功能部分丧失，导致46,XY患者出现男性化不全。出生时外生殖器可能有不同程度的发育异常。PAIS最严重的形式表现为单独的阴蒂肥大，与CAIS只有轻微的不同；程度较重者出现会阴型尿道下裂，盲管阴道，尿生殖窦单一开口等；轻度患者可表现为小阴茎伴轻度尿道下裂或阴囊裂。性腺为发育不良的睾丸，通常未下降。PAIS青春期激素特点与CAIS十分相似，外生殖器皮肤成纤维细胞的雄激素结合定量表现为结合率下降。

PAIS早期治疗最重要的是性別指认和基于此决定的后续治疗计划及手术时机。PAIS表现型具有较大的异质性，但大部分PAIS患婴被当做男性抚养长大。手术包括睾丸固定术、矫正阴茎弯曲以及针对尿道下裂而进行的尿道重建，男性化不全可用大剂量的雄激素替代治疗。PAIS患者发生睾丸生殖细胞肿瘤的风险较高，因此作为男性抚养长大的PAIS患者需要仔细监测阴囊内的睾丸，建议青春期行活检。

（3）轻型雄激素不敏感综合征

男性不育症提示雄激素功能异常，而随着对男性不育症的研究，AIS的这一类型日渐清晰。对患有少精症却有正常睾酮水平和LH水平升高的男性进行了一些大型调查，结果表明一小部分患者存在AR基因异常，诊断为轻型雄激素不敏感综合征（MAIS）。大剂量的雄激素可以代偿生精障碍。

5.米勒管永存综合征

抗米勒管激素（AMH）是一种糖蛋白同型二聚体，在胚胎第7周时由发育中的睾丸塞托利细胞分泌，在第8—12孕周通过旁分泌方式作用于AMH Ⅱ型受体，引起米勒管结构退化。AMH基因位于19p13.3，大小为2.75kb，有5个外显子。AMH Ⅱ型受体是一个丝氨酸/苏氨酸激酶受体，基因定位于12q13。睾丸塞托利细胞未能合成或分泌具有生物活性的AMH，或AMH Ⅱ型受体缺陷使米勒管对AMH反应不良，均可导致米勒管永存综合征（PMDS）。据统计有约一半PMDS是由于AMH基因突变引起，此类突变大多数是纯合的；另一半是由于受体突变，且常为复合杂合突变。

该病的临床表现包括睾丸发育良好（可有隐睾），外生殖器发育正常，但体内同时存在中肾管和米勒管衍生物。腹腔内的输卵管和子宫往往表现为腹股沟斜疝，患者常于施行腹股沟疝手术或睾丸固定术时发现存在子宫和输卵管。PMDS治疗的方向是保证男性的生育能力。由于患者体内两套生殖管道并存，附睾和输精管的解剖异常十分常见，不育症可能源于睾丸固定较晚或输精管扭转伤及睾丸的生精能力。因此早期诊断和治疗对保存生育能力有重要意义。

6.其他

其他引起46,XY DSD的疾病还包括单纯性尿道下裂、隐睾及无睾症等，另外某些环境化学物质也会导致性发育障碍。