英文名称 ：hypogonadism

1.低促性腺素性功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism, HH）

由于垂体促性腺激素LH和FSH分泌不足导致的性腺功能减退，从而引起性腺激素分泌不足所致的一组疾病。根据HH的病因可分为先天性低促性腺素性功能减退症（congenital hypogonadotropin hypogonadism，CHH）和获得性低促性腺素性功能减退症（acquired low gonadotropin hypogonadism，AHH），还有一些综合征可合并HH（表1）。

（1）CHH

是由于先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元缺陷，GnRH合成、分泌或作用异常引起垂体促性腺激素减少，进而导致性腺功能不足的一组疾病。既往由于病因不明确，称为“特发性低促性腺素性功能减退症（idiopathic/isolatedhypogonadotropin hypogonadism，IHH）。随着分子技术的进展，约1/3～1/2的HH患者可通过基因检测明确病因。因此有学者提出用“先天性低促性腺素性功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism）”来命名可能更妥帖。目前已发现如：KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等20多种基因可导致CHH。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）；嗅觉正常者；称为嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）。

表1低促性腺素性功能减退症常见病因

KS的主要特点为促性腺激素分泌不足的性腺功能减退，伴有嗅觉缺失。GnRH神经元起源自嗅基板上皮，发育早期移行进入下丘脑中隔视前区。下丘脑神经内分泌通路于临产前建立至产后3～4周逐渐形成，影响下丘脑神经内分泌通路的多种先天、后天因素均可能导致KS的发生。目前对KS的发病机制有以下几种可能：①分支的缺失导致嗅觉丧失；②前脑GnRH神经元的缺失导致选择性低促性腺激素型性腺功能减退；③嗅觉轴突和嗅球间缺乏主要的接触而导致的嗅觉丧失；④新生儿中枢神经系统的损伤引起下丘脑及垂体功能低下而导致的性腺功能低减。

正常青春期启动是以下丘脑GnRH呈脉冲式释放为标志的，GnRH刺激LH和FSH亦呈脉冲式分泌。CHH患者由于GnRH脉冲分泌异常，临床常表现为第二性征不发育和配子生成障碍，女性乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经，骨骺闭合延迟，嗅觉障碍等。另外常伴随一些畸形体征，如面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形等。早期青春期未启动阶段，体质性青春期延迟发育（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）同样表现为第二性征不发育，促性腺激素水平低，GnRH激发试验表现出无反应或低反应等，此时往往很难鉴别CDGP和CHH，习惯做法18岁以上的患者可诊断CHH。同时，尽管基因测序技术的发展，使得很多致病基因得以确定，然而基因外显率水平不同，基因突变和临床表现之间并非简单的对应关系，使得CHH的基因诊断常常受阻。

（2）AHH

较容易明确病因，颅内肿瘤是最常见的原因。

下丘脑型：下丘脑器质性疾病，如肿瘤、脑炎、结核或脑外伤后；下丘脑功能失调：见于精神应激、营养不良而体重过低、神经性厌食症、运动过度以及全身其他系统的严重疾病；药物性抑制：抗精神忧郁症药物，如氯丙嗪、奋乃静、氯氮平、舒必利等多巴胺受体拮抗剂，长期服用可出现闭经、泌乳，促性腺激素分泌不足。

垂体型：垂体肿瘤大多属腺瘤，如垂体GH瘤、ACTH瘤、无功能细胞瘤等，瘤体过大压迫破坏Gn细胞或阻碍GnRH运送，或GH、皮质醇的过度分泌会抑制垂体分泌LH、FSH及卵巢发育；垂体组织破坏，放射、手术、验证等引起垂体组织被破坏及功能减退，继而引起垂体LH、FSH缺乏；希恩综合征（Sheehan syndrome）：1939年由Sheehan命名的一种由于产后失血过多、休克引起妊娠腺垂体急性坏死，丧失正常功能导致一种或多种垂体激素分泌减少。常表现为产后无乳汁、闭经、阴毛、腋毛脱落等。

（3）普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome, PWS）

也称Prader-Willi-Labhart综合征，是15号染色体长臂离散区域内的父源基因表达缺失或母源单亲二倍体所致。下丘脑GnRH合成分泌减少引起低促性腺素性功能减退症。患者出生后肌张力低下和喂养困难，过度摄食（早发性肥胖）、性腺功能低下、发育迟缓和特征性面容（高耳位、鱼嘴、杏仁状眼睛、斜视等）。青春期第二性征不发育，女性原发性闭经，子宫及卵巢发育不良。

（4）劳-穆-比（Laurence-Moon-Biedl）综合征

在于基因异常，主要表现为色素性视网膜病变、肥胖、智力低下和性腺发育不良四大主征，并常有其他先天畸形，确切病因及发病机制尚不清楚。可分为劳穆综合征（LMS）和巴尔得-别德尔综合征（BBS）两型，LMS以小脑共济失调、痉挛性截瘫、眼球震颤多见；BBS多指发病率高，智力低下，出现低智能型面容，眼裂小，有的患者不会写字，也不会做算术；色素性视网膜病变，导致视力减退，夜间走路多有困难，视力在0.01～0.2范围或更差，最后导致仅有光感或失明；肥胖也是主要体征之一，并出现糖耐量降低的现象；性腺发育不良，由于先天性下丘脑-垂体功能缺陷，促性腺激素分泌不足所致。

2.高促性腺素性功能减退症

原发性性腺功能减退是原发性卵巢功能不全伴血清FSH浓度升高，由于卵巢功能低下，合成与分泌雌、孕激素量不足以对下丘脑、垂体产生正负、反馈，故出现促性腺激素分泌亢进，又称为高促性腺素性功能减退症。

（1）原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency, POI）

是指40岁以下女性中发生的原发性性腺功能减退，其特征为卵母细胞丢失、卵泡发生和卵巢雌激素生成缺乏，是育龄期女性常见的生殖障碍性疾病，也是导致女性不孕的重要原因之一。2017年《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》的POI诊断标准：①< 40岁；②月经稀发或停经4个月以上；③至少2次血清基础FSH > 25IU/L（间隔> 4周）。

多种病因可导致卵巢功能障碍，包括遗传性、免疫性、放化疗和环境等因素。遗传因素约占POI病因的20%～25%的。两条正常结构的染色体对维持卵巢卵泡的储备功能非常重要，其中X染色体短臂13.1—11区段（Xp13.1—Xp11）和长臂上的13.3—27区段（Xq13.3—Xq27）是影响卵巢功能的重要区域。先天性酶缺乏：17α-羟化酶和17,20-裂解酶等甾体类激素合成的关键酶缺乏的患者，外生殖器形态通常正常，临床常表现为高孕酮血症，第二性征不能发育及高促性腺激素性闭经等；5%～30%的POI可合并其他内分泌疾病，如甲状腺功能低下、肾上腺功能减退等。自身免疫失调可能造成卵巢受损，约10%～30%患者伴发如甲状腺炎、艾迪生（Addison）病、重症肌无力或抗卵巢抗体阳性等。目前缺乏有效指标预测该病的发生和发展，也缺乏有效的治疗手段改善或挽救生育能力。低强度脉冲超声治疗作为POI的新兴治疗手段，目前尚处于试验研究阶段。

（2）特纳综合征（Turner sydrome, TS）

又称先天性卵巢发育不良综合征，是最常见的染色体疾病之一，也是人类唯一能生存的单体综合征。由全部或部分体细胞中的一条X染色体完全或部分缺失所致。TS的发生是由于在细胞减数分裂或有丝分裂时，完全或部分丢失1条X染色体，不同时期产生的染色体异常所产生的遗传效应不尽相同，临床表现主要取决于遗传物质的丢失量。其中约半数TS染色体核型为（45,XO），此类患者卵母细胞和卵泡加速凋亡（此过程在大多数病例中发生于出生前）导致性腺功能低下发生。卵巢被纤维组织取代，而且因为没有卵泡，也没有卵巢雌激素分泌。常表现为性腺发育异常，双侧卵巢呈条索状。约20%～30%为嵌合型（45,XO/46,XX）。此类患者外生殖器、子宫和输卵管则有可能正常发育到青春期，可有少数卵泡，甚至在初潮后或生育后才出现闭经。典型体征为身材矮小、蹼颈、高腭弓、后发际低、多痣、肘外翻、第四掌骨短，可伴有心脏、肾脏发育异常等。

（3）卵巢不敏感综合征（insensitiveovarian syndrome, IOS）

又称卵巢抵抗综合征或Savage综合征，约占高促性腺素性功能减退症的11%～20%。部分女性患者表现为原发性或继发性闭经，血促性腺激素升高，对外源性促性腺激素低反应或无反应，但B超提示卵巢内仍有始基卵泡存在，少见窦状卵泡，无成熟卵泡，抗米勒管激素接近同龄平均水平。其机制尚不明确，可能的原因是：①卵泡促性腺激素受体缺陷或受体后信号缺陷；②卵泡细胞膜促性腺激素信号转导异常；③卵巢促性腺激素受体变异，生物功能障碍；④卵巢局部某些调控因子异常，导致卵巢对内源性和外源性促性腺激素的敏感性降低，从而阻断卵泡发育；⑤体内产生一种对抗自身卵巢颗粒细胞促性腺激素受体位点的抗体。

3.其他

（1）雄激素分泌异常

女性雄激素主要来自卵巢的卵泡膜细胞，卵泡膜黄体细胞和间质细胞，少量来自肾上腺合成。过多的雄激素一方面抑制性激素结合球蛋白的合成，使游离的部分相对更高，皮肤毛囊摄取睾酮也增多，表现为毛发生长过度，皮脂分泌过多，出现痤疮；另一方面使卵泡发育受抑制，引起无排卵及月经紊乱等表现。

引起高雄激素血症的常见疾病有：卵巢或肾上腺男性化肿瘤、先天或迟发性肾上腺皮质增生症、库欣综合征等，最常见的是多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）。

（2）高催乳素血症

垂体催乳素（PRL）与生殖密切相关，正常情况下其分泌受下丘脑多巴胺的抑制，而过多的PRL可使下丘脑多巴胺分泌增多，抑制GnRH脉冲分泌，也可作用于卵巢，干扰卵泡的发育及性激素的合成，引起闭经等性腺功能低下表现。最常见的病因是垂体PRL瘤，约占高PRL血症的30%，多为微腺瘤，约95%的微腺瘤在4～6年终不会增大，仅7%可能发展为巨腺瘤（> 10mm）。其他少见的病因有空泡蝶鞍、原发性甲状腺功能减退、特发性高PRL血症等。应激、饥饿、运动、乳头刺激等可导致一过性血清催乳素水平升高。因此，推荐应至少2次检测到血清催乳素浓度升高再行进一步检查。

下丘脑-垂体-卵巢轴异常导致女性性腺功能减退的主要原因见表2。

表2由下丘脑-垂体-卵巢轴异常导致女性性腺功能减退的主要原因

性腺疾病因其临床表现多样，发生机制不同故而分类复杂混乱。有按遗传性（基因异常）及获得性分类；有按原发性（性腺本身疾病）及继发性（继发于下丘脑‐垂体疾病）分类；又有按遗传性、内分泌性及免疫性分类。本章根据性分化异常的三个水平分为：①基因异常性疾病：包括先天性睾丸发育不全症、先天性卵巢发育不全症、混合型性腺发育不全症、假特纳综合征（Turner syndrome，简称Turner综合征）、XX 男性综合征、真两性畸形及无性腺缺陷的性染色体异常症；②性腺异常性疾病：包括单纯性腺发育不良及先天性无睾症；③表现型异常性疾病：主要有男性假两性畸形和女性假两性畸形，并对上述三类中的主要疾病分别作一简述。此外本章还将对多种病因引起的性早熟、青春期延迟、男性乳房发育、男性不育、阳痿、多毛症、闭经及功能失调性子宫出血等症状的病因诊断和治疗以及经前期综合征和更年期综合征等生理变化期的诊断、治疗分别进行叙述。

1. 病因治疗

（1）肿瘤：一旦确诊为卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤或垂体巨腺瘤伴有压迫症状者及时予以手术切除。含Y染色体的高GnRH性闭经，其性腺具恶性潜能，应尽快行性腺切除术。

PRL微腺瘤首选药物治疗，约80%～90%的微腺瘤经药物治疗后不继续增长，甚至缩小。PRL大腺瘤只要无明显压迫症状和耐药也可首选药物治疗。药物首选多巴胺受体激动剂，以溴隐亭为例：一般从小剂量开始，1.25～2.5mg/d，根据血PRL、症状及基础体温变化判断疗效并调整用药剂量，最大剂量可用到30～40mg/d。对于药物抵抗的患者可换用更有效的多巴胺受体激动剂，如卡麦角林。对于已使用卡麦角林的患者，可在传统剂量的基础上加量。有研究报道对于卡麦角林3mg/周无法获益的患者可增加剂量到7mg/周。

（2）药物引起性腺功能减退：停药观察1～3个月，如不能恢复正常月经周期可行人工周期治疗。

（3）厌食或过度消瘦者：针对性心理疏导，鼓励进食，注意营养搭配。

（4）运动员或过度运动者：适当减少运动强度，消除心理压力，给予雌、孕激素序贯治疗。

2. 雌激素、孕激素激素替代治疗（hormonereplacement therapy，HRT）  无生育需求时，予周期性雌激素、孕激素联合替代治疗以促进第二性征的发育和子宫内膜撤退性出血，但不能引发排卵。鼓励雌激素、孕激素治疗持续治疗至自然绝经年龄。主要的给药途径为口服，或经皮、经阴道给药。大量研究证实，经皮给药途径可避免经口途径的肝脏首过效应，还可减少血栓等风险。

对青春期性幼稚患者，在身高达到预期高度前，E₂治疗应从小剂量开始，如17β-雌二醇5μg/（kg·d）或戊酸雌二醇0.5mg/d，6～12个月；然后增加E₂剂量［17β-雌二醇15μg/（kg·d）或戊酸雌二醇1～2mg /d］6～12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超检查）接近或达到成年女性水平，应用雌激素2年后或突破性出血后开始周期性使用孕酮（于每月的后14天服用醋酸环丙孕酮1mg/d或地屈孕酮5～10mg/d）。治疗的前2年，2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化；此后，6～12个月随访1次。

成人低雌激素血症闭经者先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1～2mg/d或结合雌激素0.625mg/d，以促进和维持全身健康和性征发育，同样需根据子宫内膜增殖程度定期加用孕酮或采用雌、孕激素序贯治疗。高雄激素血症患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂，对有一定内源性雌激素的闭经患者，则应定期采用孕激素治疗，使子宫内膜定期脱落。

3. 诱导排卵外源性注射促性腺激素（LH、FSH）和GnRH脉冲泵两种治疗方案。

（1）促性腺激素促排卵治疗：人绒毛膜促性腺激素（hCG）和LH具有相似的β亚单位，可与LH受体结合发挥LH样作用；人类绝经期促性腺激素（hMG）是一种由绝经期妇女尿中提取的促性腺激素，含FSH和LH两种生物活性成分（1∶1），其中FSH主要促进卵泡发育。女性HH诱导排卵时，一般小剂量hMG起始（37.5IU/d肌内注射），超声监测卵泡发育情况并调定hMG剂量（75～150IU/d）。最理想的状态为仅诱导单个优势卵泡发育，若优势卵泡直径大于18mm，可予hCG（5 000～10 000IU肌内注射）或重组hCG（rhCG，250μg皮下注射）或重组人LH（rhLH，25 000～30 000IU肌内注射）促进排卵。排卵后的黄体功能需予以1～2次hCG（1 500～2 500IU/3～4d）来维持。此种治疗方案6个治疗周期后，累计妊娠率可达89%。严重卵巢过度刺激综合征的发生率为1%，多胎妊娠发生率高达30%。

（2）GnRH治疗：适用于GnRH脉冲分泌异常，垂体和性腺储备功能完好的患者，即戈那瑞林兴奋试验LH峰值超过基础3倍；FSH峰值超过基础1.5倍。可以通过肌内注射人工合成GnRH或GnRH泵诱发垂体分泌FSH和LH。

GnRH脉冲泵治疗通过人工智能控制的微型输入装置，皮下注射GnRH类似物的方式，能模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，达到有效刺激垂体分泌促性腺激素，促进性腺发育，分泌性激素及配子生成，最终获得生育能力，是最符合下丘脑-垂体-性腺轴生理调节机制的治疗方法。GnRH脉冲泵治疗通常选用戈那瑞林，是化学合成的十肽GnRH，静脉注射2min，血药浓度即达峰值，半衰期为20min，非常适合模拟GnRH脉冲。其他类型的长效GnRH类似物通常用来干扰下丘脑正常的GnRH分泌，故不推荐用于脉冲泵治疗。戈那瑞林75ng/kg：第1周卵泡早期，泵脉冲频率为1/90min，促进FSH分泌；第2周卵泡中晚期频率增加至1/60min，以形成内源性LH峰促排卵；第3周排卵后调整频率为1/90min，类似于黄体早期；第4周黄体期晚期频率为1/4h；也有研究认为持续以戈那瑞林10μg/90min频率给药，能获得同样的促排卵效果。间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕OHSS和卵泡破裂风险。

有研究证实，GnRH脉冲泵治疗对于一些伴有GNRHR基因突变的GnRH抵抗患者同样有效。

4. 辅助生殖技术（ART）   对于有生育要求，诱发排卵后未成功妊娠或合并输卵管疾病的患者，或男方因素不孕者可采用辅助生殖技术。

5. 其他女性性腺功能减退患者，尤其CHH和POI患者的骨质丢失和骨折风险明显增加。这是由于E₂在骨代谢中起着重要作用，E₂水平的降低将导致骨吸收明显增加；同时CHH患者的骨量减低、维生素D缺乏更为明显。与绝经后性骨质疏松患者不同的是，对于女性性腺功能减退伴骨质丢失的患者首选HRT治疗，抑制骨吸收的治疗则作为二线治疗。