英文名称 ：excess of cortisol

中文别名 ：库欣综合征

皮质醇增多症（hypercortisolism）也称为库欣综合征（cushing syndrome，CS），主要因肾上腺糖皮质激素分泌过多引起一系列临床征群，临床表现为满月脸、多血貌、向心性肥胖、高血压等。根据病因分为外源性和内源性CS。外源性又称药源性皮质醇增多症，是由于长期应用外源性肾上腺糖皮质激素引起的类似库欣综合征的临床表现，儿童CS以外源性多见。

内源性CS分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类。

1.ACTH依赖性CS

是指垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过多的ACTH，使肾上腺皮质增生，并继发分泌过多的皮质醇。大约75%~90%的儿童CS是由于下丘脑垂体分泌CRH、ACTH过多（又称库欣病）所致。6岁以上儿童CS的病因主要是库欣病。与之有关的遗传因素有多发内分泌腺瘤病Ⅰ型（MEN-1）基因、AIP基因（aryl hydrocarbon receptor interaction protein gene）等。垂体、肾上腺以外的肿瘤分泌过量的ACTH，称为异位ACTH综合征。最常见的是肺燕麦细胞癌，其次是胸腺瘤、胰岛细胞瘤，类癌（肺、肠、卵巢等），甲状腺髓样癌等。异位ACTH综合征小儿少见，青少年皮质醇增多症病例不到1%。

2.非ACTH依赖性CS

是指肾上腺皮质自主分泌过多的皮质醇，可以是肾上腺皮质腺瘤、腺癌、肾上腺皮质结节样增生。约占青春期前发病的儿童CS患者的15%~20%。6岁以下儿童CS的主要病因为肾上腺来源。

小儿的肾上腺皮质肿瘤50%以上发生于3岁以前，85%见于7岁以前，其中大部分是恶性肾上腺皮质癌，仅少数为良性腺瘤，多为单侧。国外SEER数据库从1973—2008年统计儿童肾上腺皮质癌的年发病率为0.21／1 000 000。肾上腺皮质癌具有双峰年龄分布，幼儿发病的高峰期为3岁，成人为40~50岁。肾上腺皮质肿瘤常是混合性的，不仅皮质醇分泌增多，同时醛固酮、肾上腺雄酮和雌醇亦增多。已证实与肾上腺皮质癌相关的基因有P53（Li-Fraumenisyndrome）、GNAS（MAS）、Menin（MEN-1）、IGF-Ⅱ，H-19 和 CDKI（Beckwith-Wiedemann syndrome）、APC（家族性腺瘤息肉病）。

根据肾上腺结节的大小，肾上腺增生分为两类：一类是结节直径小于10mm的原发性色素结节性肾上腺皮质病（primary pigmentated nodular adrenacortical disease，PPNAD）及孤立性小结节性肾上腺增生症（isolated micronodular adrenal disease，iMAD）；另一类是结节直径大于10mm的原发性双侧大结节性肾上腺增生症（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）。这两类疾病均与cAMP／蛋白激酶A（protein kinase A），即PKA信号通路的调节异常有关。ACTH在肾上腺皮质细胞中通过刺激PKA通路，诱导皮质醇和雄激素的合成和分泌。

原发性色素结节性肾上腺皮质病是一种罕见的皮质醇增多症。多发生在青少年。目前证实多数是由编码PKA调节亚基之一，PRKAR1A基因失活变异所致的一种常染色体显性遗传病，多合并有Carney综合征。Carney综合征临床有黏液瘤、点状色素痣、内分泌肿瘤等。双侧肾上腺外观正常或增大，肾上腺皮质多发色素性小结节，其间可见萎缩的肾上腺皮质组织。

孤立性小结节性肾上腺增生症是一种无色素或有限色素的小结节性肾上腺疾病，伴有结节间组织增生。目前发现磷酸二酯酶11A（PDE11A）基因和磷酸二酯酶8B（PDE8B）基因失活变异与本病相关。

原发性双侧大结节性肾上腺增生症临床罕见，可以散发或家族性，患者多为50~60岁女性。近来发现ARMC5基因与本病有关。

McCune-Albright综合征（MAS）是以内分泌功能亢进（如非促性腺激素释放激素依赖性性早熟、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进、库欣综合征等）、骨纤维异样增殖症以及皮肤咖啡［牛奶］斑为典型表现的临床综合征。由体细胞中G蛋白偶联受体α亚单位的编码基因（GNAS）发生激活突变所致。GNAS基因位于20q13.3。该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，致使体内多种cAMP依赖性受体激活，导致相应的病理学改变。当突变发生在肾上腺组织，刺激皮质醇分泌，发生ACTH非依赖性CS。

多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1），是常染色体显性遗传病，致病基因为MEN-1，位于染色体11q13。临床表现有肾上腺皮质肿瘤或增生、胰腺肿瘤、甲状旁腺腺瘤、垂体瘤等。

1.电解质和糖耐量试验

常表现为葡萄糖耐量减低甚至类固醇糖尿病。血电解质多正常。肾上腺皮质癌、异位ACTH综合征可有低钾碱中毒。

2.血浆ACTH、皮质醇浓度

ACTH依赖性CS患者血浆ACTH轻度升高或在正常高限。血浆ACTH、皮质醇浓度失去昼夜节律。皮质醇水平波动较大。2岁以上儿童可测上午8时、下午4时、0时血浆ACTH和皮质醇节律，2岁以下小儿尚未建立昼夜变化规律。午夜皮质醇值大于7.5μg／dl可作为诊断CS初筛。

3.测定24小时尿皮质醇（UFC）或17-羟类固醇

儿童24小时尿游离皮质醇矫正范围是 25~65μg／（m²·d）。应当留2~3天24小时尿检测尿游离皮质醇，CS患者常超过90μg／d。尿17-羟类固醇常低于16~56μmol／24h（6mg／24h），超过此水平者为排量增多。

4.唾液皮质醇

留取午夜0点的唾液，测定唾液皮质醇＞0.13μg／dl可作为CS诊断初筛，其优点方便，无损伤，灵敏度和特异性均较好。对儿童值得推广采用。

5.过夜地塞米松试验

为筛查试验，可与皮质醇节律同时进行，0点口服地塞米松1mg，次晨8点测血皮质醇浓度，如血皮质醇水平能被抑制到基础值的50%，或＜50nmol／L（1.8μg／dl）时可排除皮质醇增多症。

6.小剂量地塞米松抑制试验

用于定性诊断，确定为皮质醇增多症。每次 30μg／kg，最大量0.5mg／次，每6小时一次，连服8次。单纯性肥胖者可见尿游离皮质醇被抑制；皮质醇增多症患者则不能被抑制。

7.大剂量地塞米松试验

用于皮质醇增多症的病因诊断。每次 120μg／kg，最大量 2mg／次，每 6小时 1次，连服8次。如用药后24小时 UFC、24小时尿17-OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之应考虑为肾上腺自主功能性肿瘤或异位ACTH分泌。

8.岩下静脉窦采血

如果怀疑库欣病，垂体MRI没有发现病变，则使用双侧岩下窦取样（IPSS）来定位垂体微腺瘤。

1.鞍区磁共振成像（MRI）

推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤。

2.肾上腺影像学检查

包括B超、CT、MRI检查，推荐首选双侧肾上腺CT薄层增强扫描，有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。

3.颈部、胸部、腹部和骨盆的CT或MRI扫描

可用于检测异位ACTH来源。

4.核素扫描

标记奥曲肽扫描，正电子发射体层成像（PET）和／或 68Ga-DOTATATE PET／CT有助于异位ACTH分泌来源的定位。

库欣综合征的治疗策略取决于其病因，库欣病首选经蝶垂体腺瘤切除术，不能手术或手术失败者行垂体放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。原发性肾上腺增生、腺瘤或癌肿则首选肾上腺病变切除，无法切除者予以药物治疗。

1.库欣病

（1）经蝶或经颅垂体腺瘤摘除术：

为首选治疗方式，儿童因鼻腔狭小多行经颅垂体腺瘤全切或部分切除术，术后并发症包括短暂的尿崩症、抗利尿激素不适当分泌、多发垂体功能减退症、出血、感染和垂体卒中，可服用相应激素替代治疗。

（2）垂体放射治疗：

放疗作为经蝶手术未获预期效果的补充治疗，传统的分次照射疗法（总照射量4 500~5 000cGy，疗程＞6周），儿童患者效果较佳，起效快，缓解率可达80%以上。垂体功能减退为放疗的主要不良后果，需定期评估患者垂体功能。立体定向放射治疗如γ刀可以提高垂体腺瘤治疗的成功率，减少不良反应，尚缺乏儿童应用经验。

（3）肾上腺切除术：

有肾上腺全切除和次全切除术两种。两侧肾上腺皮质全切除的优点是可以较快地控制病情并避免复发，其缺点是患儿需终身依赖肾上腺皮质激素，且约10%的患儿会发生垂体的ACTH分泌性肿瘤（Nelson综合征），有报道儿童肾上腺切除后的发生率约为50%，因此，全切除仅限于病情严重的患者，对儿童不宜。肾上腺皮质次全切除术是一侧肾上腺皮质全切除，另一侧仅切除大部分。其优点是可起到较好控制病情的效果，病情可缓解一时期，而且一般不需补充激素。但缺点是一部分患儿可复发，另有患者可出现肾上腺皮质功能不全的表现，也有的发生垂体肿瘤。

（4）药物治疗：

用于垂体腺瘤手术失败和无法定位的异位ACTH综合征。治疗的药物有三种作用机制：调节ACTH的释放，抑制肾上腺类固醇激素的分泌和糖皮质激素受体（GR）的阻断。最常见的是酮康唑，抑制皮质醇的合成作用有限，副作用有严重的肝毒性。赛庚啶（cyproheptadin，periacin）为 5-羟色胺的拮抗剂，可抑制下丘脑CRH的分泌，使垂体ACTH分泌减少。皮质增生患者用此药3~6个月后可缓解，但常不能使皮质醇分泌降至正常。糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮也已用于成人库欣综合征，副作用包括低钾血症，肾上腺功能不全和子宫内膜增厚。尽管药物治疗对部分患者已显示有一定的效果，但是目前这些药物均未被批准用于儿童库欣综合征的治疗，关于这些药物在高皮质醇血症患儿中应用亟待进一步研究。

2.异位ACTH综合征

主要依赖于明确异位ACTH综合征的病因，明确肿瘤定位，无播散者切除原发肿瘤能达到治愈，对无法定位原发肿瘤时有必要行双侧肾上腺切除，继续密切随访直到明确原发肿瘤。

3.肾上腺肿瘤或增生

（1）手术治疗：

良性肾上腺肿瘤首选手术切除患侧肾上腺。双侧肾上腺皮质增生可选择一侧肾上腺切除或肾上腺次全切。皮质癌根据病情可选择单侧肾上腺切除或双侧肾上腺切除术。肾上腺皮质癌预后差。一项应用顺铂、依托泊苷和阿霉素化疗药物联合肾上腺手术治疗儿童肾上腺皮质癌的研究显示，Ⅲ期有良好的预后，但Ⅳ期预后较差。

（2）糖皮质激素替代治疗：

接受肾上腺手术的患者，在术前、术中和术后均需用糖皮质激素。术前1天肌内注射氢化可的松50~100mg。手术日在术前肌内注射氢化可的松50mg，术中静脉滴注氢化可的松100~200mg，手术切除肿瘤时应加快滴入速度。术后1、2日每8小时肌内注射氢化可的松50mg，第3、4日注射2次，第5天可改口服氢化可的松，12~15mg／（m²·d），分2~3次口服。当下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复正常，逐渐减量，视病情而停药或继续进行替代治疗。在双侧肾上腺切除术后，患者需要终身使用糖皮质激素（如前所述）和盐皮质激素（氟氢化可的松0.1~0.2mg／d）。

手术后随诊观察病情及检查尿17-羟类固醇或皮质醇的排量，以防复发。