英文名称 ：Juvenile hyperthyroidism

儿童和青少年甲状腺功能亢进（hyperthyroidism），简称甲亢，特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多导致一系列高代谢综合征。虽然儿童甲亢有多种病因，但到目前为止Graves病最常见，占90%左右的病例。总的来说，儿童Graves病年发病率为1／10万~8／10万，该病的患病率大约为0.02%（1／5 000），主要见于11~15岁年龄组，青春期前诊断甲亢患儿约占35%，女孩患病比男孩更常见，比例大约为5∶1。

1.弥漫性甲状腺肿性甲亢（Graves）

Graves病是一种自身免疫性疾病，由遗传因素和环境因素共同作用引起发病，具有这些基因多态性［人类白细胞抗原D3（HLA-D3），人类白细胞抗原 DQ2（HLA-DQ2），人类白细胞抗原DQA1（HLA-DQA1），细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22基因（PTPN22-T）细胞调节等］的儿童易患Graves病。环境因素包括应激性神经精神压力增加和突然增加碘摄入等，触发促甲状腺激素受体抗体（TRAb）合成。在细胞免疫方面表现为抑制性T细胞克隆的异常，其功能下降引起免疫调节障碍，解除了对辅助性T细胞、致敏效应细胞的抑制，导致后者袭击甲状腺组织细胞，辅助性T细胞协助B细胞转化为浆细胞，产生大量甲状腺刺激性抗体而致病。TRAb主要合成部位为甲状腺、骨髓和淋巴结。TRAb是一组多克隆抗体，分兴奋型（TRSAb）和阻断型（TRBAb）两种抗体。Graves病主要以兴奋型抗体占优势。TRAb刺激甲状腺生长和甲状腺激素合成及释放，引起甲状腺弥漫性肿大。Graves眼病可能是由眶后结缔组织中的TSH受体样蛋白抗体所致，提示眼部并发症是自身免疫过程的一部分。

2.桥本甲状腺毒症

亦系甲状腺自身免疫性疾病。当甲状腺组织受损，滤泡破裂而释放出甲状腺激素时，可出现甲亢症状，但是甲状腺病理上有弥漫性淋巴细胞浸润，甲状腺上皮细胞萎缩及纤维增生，最后出现甲状腺功能减退（甲减）表现，所以这种甲亢是暂时性的，或称假性甲亢。

3.毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿

源自甲状腺滤泡细胞的局灶性和／或弥漫性增生，该细胞的功能不受TSH调节。这两种病变中都发现过TSH受体的体细胞基因激活突变，毒性腺瘤中还发现过G蛋白α亚基（Gs-α）的激活突变。

4.亚急性甲状腺炎引致甲亢

由于甲状腺组织被炎症破坏，储存在甲状腺内的甲状腺激素被释放至血中，出现暂时性甲亢。

5.医源性甲亢

甲状腺激素治疗剂量过大，致使患儿出现消瘦、心悸、出汗等甲亢表现。

6.碘甲亢

投入过多的碘剂所致，一般发生在预防碘缺乏而普遍增加碘摄入量或服用含碘药物治疗之后，在防治碘缺乏性疾病的同时，增加甲亢的发病率，碘甲亢一般在摄碘后6个月发生。术后甲亢复发率在富碘区比缺碘区高5倍。临床表现与Graves病相似，很少有突眼，血清中无甲状腺自身抗体存在，甲状腺吸¹³¹I率低。大多数患者停用碘制剂后，病情渐好转，重者可短期使用抗甲状腺药物，剂量要小。

7.新生儿甲亢

非常罕见，发生率仅2%左右。临床症状严重，其病死率可达到12%~20%，心脏衰竭是常见的致死原因。病因主要为甲亢孕妇血中存在可通过胎盘传给胎儿的促甲状腺受体刺激抗体（TRSAb），母体高水平的TRSAb预示新生儿甲亢。如果新生儿从母体已获得抗甲状腺药物，其发病可延迟3~4天，如果TRBAb也存在，甲亢症状可延迟几周出现。由TSH受体突变引起者罕见，由于TSH受体突变使该受体细胞外TSH结合区具有抗原性而发病。新生儿甲亢一般多为暂时性，2~12周自发缓解，少数可迁延数年之久，主要取决于TRSAb的水平。轻者无症状不必治疗，重者表现极度烦躁不安、易激惹、易饥饿、消瘦、多汗、皮肤潮红、呼吸及心率加快、突眼和甲状腺肿大，有时可出现黄疸和肝大，需要治疗。

8.人绒毛膜促性腺素（human chorionic gonadotropin，hCG）性甲亢

部分生殖细胞肿瘤患者可因人绒毛膜促性腺激素亚型浓度高且促甲状腺活性增强，导致TSH受体直接受刺激而发生甲亢。此时应针对肿瘤展开治疗。患者的激素是在甲状腺内合成，因此硫脲类药物可用作辅助治疗。

9.TSH甲亢

又称TSH毒症。血 T₃、T₄及TSH均增高，可以有以下原因：

（1）下丘脑及垂体肿瘤：

分泌TSH增多，或有异位肿瘤分泌TSH样物质，如肺癌、葡萄胎等。

（2）甲状腺激素不敏感综合征：

由于垂体甲状腺激素受体β的基因突变导致垂体对甲状腺激素无反应，为常染色体显性遗传性疾病。此时血T₃升高，血T₄亦高，但是垂体不出现负反馈反应，血TSH仍增高，而在以α受体为主的部分外周组织对血T₃及T₄仍有反应引致甲亢。

10.甲亢合并其他疾病

甲亢可与其他内分泌疾病或自身免疫性疾病共存，如自身免疫性多内分泌腺综合征，可合并特发性艾迪生病、甲状旁腺功能低下、糖尿病、恶性贫血、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。还可见于Down综合征及McCune-Albright综合征（MAS）。

Graves病甲状腺腺体呈弥漫性肿大，腺滤泡细胞增多，由立方形变为柱状，血管明显增多，淋巴组织也增多，除甲状腺本身的变化外，胸腺、淋巴结、脾脏、垂体及心脏亦常增大。肝脏常有脂肪变性，骨骼肌有脂肪浸润、横纹消失及肌纤维退化。伴眼球突出者有球后组织水肿及脂肪增加，淋巴细胞浸润，退行性变及纤维组织增生。结节性毒性甲状腺肿者甲状腺内有结节（包括腺瘤），周围组织常萎缩。

1.血清甲状腺激素水平

典型患者TT₄、TT₃、FT₄、FT₃均升高，TT₃、FT₃升高而 TT₄、FT₄正常时对甲亢早期诊断更有意义，反应甲状腺功能已经不正常，同时应考虑有T₃型甲亢的可能。

2.促甲状腺激素（TSH）

原发性甲亢时TSH降低，TSH性甲亢时TSH升高或不适当的正常。

3.甲状腺抗体测定

包括TRAb、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）及抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）测定。目前TRAb的检测无法区别兴奋性和抑制性。桥本甲状腺炎及Graves病三种抗体均可出现，鉴别要点是Graves病 TRAb明显升高、TGAb及 TPOAb轻度升高；桥本甲状腺炎与之相反，TGAb或TPOAb明显升高。Graves病测定TRAb可观察治疗效果及有无复发可能。

4.基础代谢率（BMR）

正常值±15%，5岁以上儿童测定较有意义，应多做几次，如由负值低限升至正值高限亦有诊断价值。BMR（%）=脉搏／分+脉压-111（Gale氏法）。

5.甲状腺摄¹³¹I功能试验

儿童不常规做此检查，但可用来鉴别Graves病和桥本甲状腺炎引起的一过性甲状腺毒症。Graves病时¹³¹I摄取率增高，摄取高峰前移，而破坏性甲状腺毒症（如桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎等）¹³¹I摄取率降低。

6.甲状腺B超

了解甲状腺大小、形态、血流，结节性质以除外肿瘤、囊肿等。

一般治疗包括休息，补充足够的热量和营养，如糖、蛋白质和B族维生素。针对甲亢治疗主要采用以下三种方式：①抗甲状腺药物（ATDs）；②¹³¹I治疗（RAI）；③甲状腺切除术。ATDs治疗可以保留甲状腺产生激素的功能，但疗程长、治愈率低，复发率高；¹³¹I治疗和甲状腺切除术都是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌，疗程短、治愈率高、复发率低，但甲减的发生率显著增高。治疗选择取决于对这三种治疗方式风险和益处的考虑。需要注意的是，这些治疗方法只是针对甲状腺功能亢进症治疗，没有针对Graves病免疫治疗，由Graves病引起的免疫性眼病疗效欠佳。

1.ATDs治疗

临床上常用的ATDs有硫脲类、碘及碘化物和β受体阻断药。硫脲类药物是一类含有巯基和硫脲基团的小分子物质，也是最常用的抗甲状腺药，分为硫氧嘧啶类和咪唑类；前者如丙硫氧嘧啶（PTU），后者如甲巯咪唑（MMI），作用机制主要系抑制碘的有机化及偶联，使甲状腺激素合成减少；PTU还可以抑制T₄向T₃的转化。大多数Graves病儿童和青少年对ATDs反应良好，87%~100%的患者在数周到数月内甲状腺功能恢复正常。儿童首选推荐使用甲巯咪唑治疗，半衰期6小时。PTU通过抑制5′脱碘酶活性而减少外周组织T₄转化为T₃，但肝毒性大于MMI，故除严重病例、甲状腺危象、妊娠早期或对MMI过敏者首选PTU治疗外，其他情况MMI应列为首选药物。

（1）抗甲状腺药物：

硫脲类药物治疗方案分为初始治疗、减量治疗和维持治疗3个阶段。开始治疗前需进行血、尿常规及肝肾功能检测，同时注意筛查其他自身免疫性疾病的存在，包括筛查抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。初始 MMI剂量为每日 0.5~1.0mg／kg（每日1~2次给药），最大剂量30mg／d。PTU每日5~10mg／kg（每日3次给药），具体根据临床严重程度、甲状腺肿大小和甲状腺功能（FT₃、FT₄）升高程度来决定。最初每3~4周测定这些指标。在甲状腺功能正常之前，血清TSH通常被抑制，甚至在患者甲状腺功能正常后数月，TSH仍被抑制。用药1~3个月后病情基本被控制，心率降到 80~90次／min，血 T₃、T₄亦降到正常，可减量1／3~1／2，继续服用，如仍稳定，可以每2~3个月随访，逐步减至维持量，一般2.5~10mg／d。总疗程至少1.5~2.0年。停药时甲状腺明显缩小，TRAb转阴者复发率明显减低，复发主要发生在停药后3~6个月。治疗过程中出现甲状腺功能减退或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素片（L-T₄）治疗。

（2）抗甲状腺药物不良反应：

在儿童中比成人更常见，包括丘疹性或荨麻疹性皮疹、皮肤瘙痒、关节痛、恶心和味觉异常，白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、中毒性肝病和ANCA相关的血管炎。MMI的不良反应是剂量依赖性的；而PTU的不良反应是非剂量依赖性的。两药交叉反应发生率为50%。严重粒细胞减少（中性粒细胞计数＜1 500／mm³）、转氨酶升高超过3~5倍正常上限、严重皮疹和关节痛需要停药观察，并给予相关治疗。儿童可能出现PTU相关的ANCA相关血管炎，大部分患者停药后血管炎会消退，但需要免疫抑制剂治疗。尽管大多数不良反应主要发生在初始治疗的前6个月内，但仍有小部分儿童（3%）会在药物治疗2年后发生不良反应。如果患者出现原因不明的高热、咽痛、口腔溃疡、黄疸或关节炎应及时就诊。近期MMI的急性胰腺炎风险得到证实，在一项病例对照研究中发现MMI引起急性胰腺炎风险增加 56%。

（3）β受体阻滞剂：

肾上腺素能过度兴奋的患者，如心悸和震颤，心率增快＞100次／min，可以采用β受体阻滞剂治疗，直到甲状腺激素水平随抗甲状腺药物治疗而下降。由于普萘洛尔可同时减少T₄向T₃的转换故作为优选，剂量为0.5~1.0mg／（kg·d），每日分 3次给药。阿替洛尔，剂量 0.5~1mg／（kg·d），每日 2次给药，具有更好的患者依从性。β受体阻滞剂疗程一般1~3个月，甲状腺功能恢复正常即停药，同时注意不良反应，主要是心脏传导阻滞、支气管痉挛和低血压。

（4）缓解率：

在不同的儿童病例队列研究中，儿童和青少年Graves病的抗甲状腺药物治疗2年的缓解率（定义为在停止抗甲状腺药物治疗后保持甲状腺功能正常至少6个月的患者比例）25%~65%。影响缓解因素包括年龄＜12岁、种族（非白人）、甲状腺大小（超过正常年龄2.5倍）、血清TRAb水平治疗后是否持续升高、开始治疗时FT₄明显升高和开始治疗时对ATDs反应等。

（5）复发率：

在不同病例队列研究中，儿童在缓解后复发率为3%~47%。大多数复发出现在停药6个月内，但也有更晚的复发。复发风险在初始游离T₄浓度较高的患者中更高；风险随年龄增长和抗甲状腺药物治疗时间的延长而降低。复发儿童可以采用新诊断患者所用的三种治疗方式中的任意一种来治疗。

2.RAI治疗

RAI治疗Graves病简单、安全有效、经济，大部分患者（约70%）可以一次口服剂量（220~275μCi／g）治愈甲亢。唯一并发症为甲状腺功能减退，约90%患者逐渐出现，需要终身服用左甲状腺素片（L-T₄）替代治疗。5岁以下儿童禁用，主要考虑到幼儿甲状腺可能对辐射尤为敏感，理论上增加了甲状腺癌的风险。

3.甲状腺切除术

外科手术适应证：药物过敏、甲状腺肿瘤、白细胞＜4.0×10⁹／L、甲状腺明显肿大影响呼吸及结节性甲状腺肿致甲亢，且服药后缩小不明显者，用足量的药物治疗病情不能缓解者。当抗甲状腺药物治疗失败或引起严重不良反应时，许多临床医生、患儿及父母在手术和RAI之间优选手术。尤其是5岁以下的Graves病儿童。为了尽可能减少甲亢持续或复发的风险，可以选择甲状腺全切术或次全切除术。在术后并发症中，大约10%的儿童发生一过性低钙血症，2%发生永久性甲状旁腺功能减退。喉返神经损伤发生率约1%，术后出血发生率为0.7%。术后第1年内大约50%的患者发生甲减，此后每年增加1%~2%。

三种治疗方案的选择可参考2016美国甲状腺疾病指南——儿童青少年 Graves病：年龄＜5 岁、甲状腺体积小、低TRAb水平患儿优选MMI；年龄5~10岁、甲状腺体积大（＞80g）、高TRAb水平、严重眼病、停药后经常复发患儿优选外科手术；青春期后期患儿、甲状腺体积小、低TRAb水平、停药后经常复发患儿优选RAI。

4.甲亢危象的治疗

小儿极少见甲亢危象，属于内分泌疾病的急症之一。诱因有感染、劳累、手术前准备不充分、精神创伤等。可表现为高热、脉速、烦躁不安、大量出汗，吐泻，重症伴有休克。治疗应大量给予碘剂口服或静注，卢戈氏液4~6滴，每8小时口服，碘化钠（NaI）0.25g加入5%葡萄糖内静脉滴注，用碘前1小时加服丙硫氧嘧啶100~150mg，每6小时服用一次（能减少T₄在周围组织内转化为T₃，故至危重情况较甲巯咪唑为优）。普萘洛尔0.1~0.3mg／（kg·次）（最大量5mg／次）静脉慢推。吸氧、退热、镇静、控制感染、静脉中加注氢化可的松，必要时洋地黄控制心力衰竭等对症治疗。

5.新生儿甲亢的治疗

新生儿甲状腺功能亢进是短暂的，随着母体TRAb的清除而消退，轻者不必用药。症状明显的可用甲巯咪唑初始剂量0.2~0.5mg／（kg·d），每12小时一次，1~2周复查甲状腺功能。新生儿期不推荐使用PTU，因为增加了肝毒性的风险。重症加服普萘洛尔2mg／（kg·d）及对症治疗，必要时加用糖皮质激素、卢戈氏液等治疗。