英文名称 ：central precocious puberty

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴过早启动所致。GnRH脉冲分泌增强，患儿除有第二性征发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。

1.特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）

是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降、促性腺素释放激素（GnRH）过早增加分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80%以上。某些临床综合征，如神经纤维瘤Ⅰ型、结节性硬化、Sturge-Weber综合征等可导致中枢性性早熟。随着基因检测技术的不断发展，中枢性性早熟的遗传学机制也有了不断进步。研究证实吻肽（kisspeptin，KISS1）及其受体（KISS1R）基因突变可导致GnRH脉冲幅度增加和／或细胞内信号传导延长。MKRN3的表达缺失可能会导致机体丧失对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用。DLK1基因突变可导致家族性中枢性性早熟。随着研究的逐渐深入，特发性性早熟的比例将不断缩小。

2.继发性中枢性性早熟

多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、生殖细胞瘤、囊肿、鞍上畸胎瘤、室管膜瘤及部分松果体瘤、肉芽肿等；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。

3.其他疾病

少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退，先天性肾上腺皮质增生症患者可出现继发性中枢性性早熟。

1.骨龄测定

骨龄（BA）超过实际生活年龄（CA）。

2.GnRH刺激试验

特发性中枢性性早熟患儿血浆LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺激试验进行诊断。除依据激发试验结果，还要结合患儿性发育状态、性征进展速度、身高和骨龄的变化等临床表现进行综合评估。

3.B超检查

盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况。

4.MRI检查

对怀疑颅内肿瘤所致者，应进行头颅MRI检查。

本病的治疗依病因而定。

1.中枢性性早熟的治疗目的

①抑制或减慢性发育进程，避免女孩出现过早月经初潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性早熟可能相关的社会心理问题。

（1）病因治疗：

肿瘤引起者应手术切除或进行化疗、放疗，男孩颅内灰结节错构瘤为最常见的导致中枢性性早熟的原因，一般肿瘤很小不需手术，可用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗。其他肿瘤需手术，放疗和／或化疗。甲状腺功能减退所致者予甲状腺制剂（如左甲状腺素片）纠正甲状腺功能；肾上腺功能不全患儿可采用肾上腺皮质激素（儿童首选氢化可的松）替代治疗。

（2）药物治疗：

目前国内外对中枢性性早熟的治疗主要采用GnRHa。临床常用的GnRHa有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者为天然Gn-RH 10肽的第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者则被D-亮氨酸替代。GnRHa的作用是通过受体后降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。对于中枢性性早熟患儿，需监测青春期的进展速度，综合分析患儿年龄、骨龄、生长速度、激素水平、子宫、卵巢和卵泡变化、预测身高、家属经济负担以及儿童心理等多种因素后再做出治疗的决定，这也是中枢性性早熟治疗的主要难题。

2.外周性性早熟（PPP）

外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）又称假性性早熟或非促性腺激素依赖性性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟。主要是由于有分泌性激素的腺体或组织产生自发性的分泌性激素的肿物、肿瘤或组织增生等产生性激素引起不同性征发育的情况，无年龄和性别的区分，可以是同性的亦可以是异性的，并且除性征表现外还多有其他的症状。常见原因为：①性腺肿瘤：卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。②肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。③外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。④其他疾病：如家族性男性限性性早熟，McCune-Albright综合征等。

外周性性早熟的治疗原则是减少雌激素浓度或阻断雌激素对靶器官的作用，使阴道出血停止及防止骨骺提前闭合影响患儿成年终身高。目前治疗的主要药物包括芳香化酶抑制剂（来曲唑）和雌激素受体拮抗剂。来曲唑能有效降低阴道出血的频率，改善成人期身高。他莫昔芬可与雌激素竞争雌激素受体，使E₂耗竭。对性早熟的男孩可给予睾酮受体阻滞剂，如比卡鲁他胺或螺内酯，与芳香化酶抑制剂联合使用，以防止骨龄提前。当患者转变成促性腺激素依赖中枢性性早熟时亦可用GnRHa 进行治疗。

3.不完全性性早熟

又称部分性性早熟，患儿只出现性发育的一种表现，如单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早现、单纯性早初潮等。

单纯性乳房早发育（premature thelarche）除乳腺发育外，不伴有其他性发育的征象。多数是在2岁之前，有些是在出生后持续下来的。因乳房早发育亦可能是真性早熟的第一个征象，亦可由外源性雌激素引起。需进一步检查骨龄、血清FSH、LH和雌激素，盆腔超声检查，连续性临床动态观察随访非常重要，部分可以退缩或反复出现乳腺发育。应注意和中枢性性早熟相鉴别。

单纯性阴毛早现（premature adrenarche）是指女孩在8岁和男孩在9岁之前出现阴毛而无其他性成熟的表现。阴毛早现女孩比男孩多见，阴毛开始是在大阴唇上，在会阴部的发展很慢，最后出现腋毛。患儿的生长和骨龄正常或暂时轻度增速。阴毛早现是由于肾上腺雄激素产生过早，与网状带成熟早一致。血DHEA、DHEAS和雄烯二酮分泌增高达青春发育早期水平，但血FSH、LH、E₂或睾酮（testosterone，T）均在正常青春期前水平。一般无骨龄成熟加速。阴毛早现应注意与肾上腺肿瘤、睾丸肿瘤、hCG分泌性肿瘤、轻症肾上腺类固醇生成缺陷等疾病相鉴别。少数患儿出现全身性雄激素效应，如生长增速，女孩阴蒂增大和男孩阴茎增大、痤疮、骨龄增速大于实际年龄2岁。用ACTH_1-24激发试验血清17-羟孕酮不增高，可以排除先天性肾上腺皮质增生症。阴毛早现的女孩至成年时有发生高雄激素过多症和多囊卵巢综合征的危险，应注意随访。

单纯性早初潮（premature menarche）单独发生月经而无其他性早熟的表现。比乳房早发育或阴毛早现少见。大多数女孩仅为1~3次阴道出血。青春发育年龄正常，血清促性腺激素水平正常，可能由于卵巢发生激活引起E₂分泌，偶尔盆腔超声可发现卵巢滤泡。应注意排除其他原因所致阴道出血，如误服或接触外源性含有雌孕激素样物质所致的阴道撤退性出血，因阴道炎、阴道异物、尿道息肉、阴道肿瘤等导致的外阴道出血等。