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青春正常发育和性成熟异常
概述

青春期是从第二性征开始发育至完全发育成熟具有生育能力的阶段。儿童早期下丘脑-垂体性腺轴处于被抑制状态,至青春前期开始下丘脑垂体性腺轴被启动。对于青春期的控制机制目前仍未完全明了。

正常青春发育的分期

青春期开始的年龄取决于下丘脑-垂体-性腺轴功能启动的迟早,青春期性发育遵循一定的规律。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,月经来潮,腋毛。整个过程约需1.5~6年,平均4年。在乳房开始发育1年后,身高会急骤增长。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(睾丸容积超过3~4ml时即标志着青春期开始,达到6ml以上时即可有遗精现象),继之阴茎增长增粗,出现阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征,整个过程需5年以上。阴毛生长在青春中期开始出现,阴毛由TannerⅡ期开始发育至Ⅴ期(女孩成为较大的倒三角形)和Ⅵ期(男孩阴毛向下腹部发展成为菱形)。性发育Ⅱ期后出现身高的生长增速每年约增8~12cm,经过约两年左右,同时骨骺成熟亦增速至12~13岁以上,女孩月经来潮,男孩在12~16岁开始有遗精,最后骨骺完全闭合,身高基本上达成年高度(年生长1~1.5cm),之后身高增长停止。一般女孩在11~14岁,男孩13~16岁完成性发育,但性发育开始的正常年龄和发育完成的时间个体差异较大。青春发育分期见图1和图2。

图1 女性乳房和阴毛的发育Tanner分期

图2 男性外生殖器及阴毛的Tanner分期

肾上腺皮质雄激素也在青春发育成熟中发挥作用。血清去氢异雄酮(DHEA)及其硫酸盐约在6~8岁时开始升高,发生于LH和性激素增加和第二性征出现之前。此过程与下丘脑垂体性腺轴功能之间的关系尚未明确。

青春期性激素的生理变化和性成熟过程

目前认为对青春期的控制是在中枢神经系统控制下的一个细致而复杂的系统,它是由功能性相互连接和同步的GnRH神经元形成的网络装置。下丘脑不同部位均有从脑干神经元来的肾上腺素神经纤维及去甲肾上腺素神经纤维,单胺能神经纤维,5-羟色胺和胆碱能神经纤维等,还有广泛分布在下丘脑内产生神经肽Y(NPY)的神经元,它只有刺激GnRH释放的作用,NPY与GnRH一同进入门脉。经研究已明确以上神经纤维产生的神经递质和兴奋性氨基酸刺激GnRH的释放,γ-氨基丁酸(GABA)抑制GnRH神经元,均参与GnRH的分泌调节。以前所称为“Gonadostat”(暂译为性启动装置)可能是包括这些神经递质还有一些神经肽和细胞因子与GnRH神经元共同形成的网络。在胎儿期这些神经连接尚未成熟,胎儿GnRH神经元对胎盘产生的性激素的负反馈尚不敏感,因此胎儿有明显的GnRH和垂体促性腺激素的分泌。出生后婴儿期开始中枢神经系统与GnRH神经元之间的网络逐渐连接,以及GnRH神经元上产生性激素受体等因素使GnRH对性激素的负反馈作用很快变为高度敏感直至儿童中期,血中GnRH浓度达最低值,用RIA方法难以测出。当青春前期GnRH神经元对性激素的负反馈敏感性开始缓慢地而后为迅速地下降后,先有肾上腺雄激素分泌,然后GnRH开始于夜间睡眠时出现分泌峰并逐渐增多和增大,促进垂体促性腺激素分泌,并且垂体促性腺激素对GnRH的敏感性增加,于夜间睡眠中先出现FSH继而LH的分泌峰,随之性腺对FSH和LH的敏感性亦增加,性腺开始增长发育和分泌性激素并持续增加,最后下丘脑垂体性腺轴正反馈机制完成(图3)。

胎儿期下丘脑和垂体的发育:胎儿期腺垂体是由口腔内胚层原基开始发育,于孕11周源自嗅基板的GnRH神经元移行至下丘脑底部,GnRH与FSH和LH神经元平行发育约至24周二者连接完成。女胎血中FSH和LH比男胎中的浓度高。于孕晚期孕母GnRH、FSH和LH的分泌减少,其原因是由于胎盘产生的类固醇激素增高形成的负反馈作用和在胎儿中枢神经系统的影响下产生的抑制。胎儿垂体分泌的FSH和LH对于胎儿卵巢和睾丸正常的发育是很必要的。

图3 从胎儿至成人性激素的分泌变化及gonadostate对性激素负反馈敏感性的变化

1.肾上腺雄酮开始分泌;2.睡眠中GnRH开始有分泌峰;3.垂体FSH及LH开始分泌;4.性腺对FSH及LH的敏感性增加;5.性腺激素分泌增高

新生儿出生后有一个所谓微小青春期(minipuberty),出生时脐血中FSH和LH浓度较低,而出生后明显增高,是由于出生后血中雌二醇(E2)下降,新生儿期GnRH抑制解除,GnRH使LH升高,而后FSH亦升高。部分女婴有乳房生长、通常达到B2期,可有大阴唇肥厚,阴道有分泌物,偶有出现阴道出血者。女婴血中FSH及LH水平比男婴高,这种现象似乎是由于女性中枢神经系统的抑制网络通路尚未成熟,即所谓Gonanostat对性激素负反馈的不敏感。

婴儿后期LH和FSH降至低水平,下降的原因可能与E2受体和二氢睾酮受体的成熟和增加有关,也说明GnRH对血中小剂量的性激素抑制的敏感性增加,表明中枢神经系统发育对下丘脑垂体性腺轴的控制已逐渐完成,与下丘脑GnRH的神经网络连接已成熟。GnRH及FSH、LH降至最低水平,GnRH被最大限度地抑制直至儿童后期。约在6~7岁时开始有肾上腺雄激素分泌,继之青春前期GnRH开始夜间睡眠中出现脉冲性分泌,逐渐扩大至日间亦有分泌峰出现,约1~2小时一次。先引起FSH的分泌,以后LH分泌,二者分泌峰均与GnRH的分泌峰相关。血中FSH/LH比值开始较高,是由于FSH的降解较慢。FSH及LH共同作用于卵巢或睾丸产生性腺激素的分泌,引起GnRH-FSH、LH-性激素的正反馈形成,青春发育开始。

青春期开始下丘脑GnRH神经元的启动、激活和维持的机制尚未清楚,已知GnRH虽不是青春启动的唯一激素但确是最主要的激素,同时受中枢神经系统神经递质的作用,此外还与遗传、营养、体脂(BMI)、能量平衡等有关。由于GnRH受神经递质的调节,谷氨酸使GnRH分泌增加,GABA对GnRH有抑制作用。另外GnRH自身还在性腺有旁分泌和自分泌的调节作用。青春早期先有FSH分泌增高,相对选择性的引起初级卵巢滤泡的生长和发育,并诱导芳香化酶的活性,使卵巢内雄激素转化为雌激素分泌增高。一些生长因子如IGFs、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)均在体外有增强卵巢对促性腺激素的反应。随着LH的分泌增高并生物活性增大,逐渐产生垂体-性腺的周期变化,出现月经周期。神经内分泌-性腺轴的功能性周期形成,表示性功能已完全成熟。

作者
罗小平
来源
诸福棠实用儿科学(上、下册),第7版,978-7-117-05093-4
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