英文名称 ：globoid cell leukodystrophy

中文别名 ：Krabbe脑白质营养不良;Krabbe病

球形细胞脑白质营养不良（globoid cell leukodystrophy，GLD），由丹麦儿科医师Krabbe于1916年首先报道，又称为Krabbe病。由于溶酶体中β-半乳糖苷酶（β-galactosylceramidase，GALC）基因突变导致GALC活性缺陷，半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖，引起毒性代谢产物神经鞘氨醇半乳糖苷蓄积，导致髓鞘的形成障碍，脑白质广泛脱髓鞘、胶质细胞化，中枢和周围神经系统变性，并可见特征性球形巨噬细胞，以穹隆、海马、半卵圆中心及小脑白质显著受累。GLD是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症，国外报道发病率约为1/100000，少数地区发病率较高，国内尚无相关统计结果，仅报道少数散发病例。

1993年，GACL基因首次被克隆出来。GALC基因定位于染色体14q31，长度57kb，包含17个外显子，转录一条长3.8kb的mRNA，编码含有669个氨基酸的蛋白质，目前已发现约120种突变。研究发现突变型GACL活性极低，仅为正常的1.6%。GACL活性缺乏导致神经鞘氨醇半乳糖苷在脑组织蓄积而致病。神经鞘氨醇半乳糖苷是一种毒性很强的化合物，促进磷脂酶A₂激活，并下调AMPK活性。此外，可能通过在膜微区聚集并破坏脂筏结构损伤脑细胞。目前多数学者认为炎症引起星形胶质细胞增生及球形细胞在血管周围聚集为钙化发生的机制。

目前本病基因型与临床表型的确切关系尚不清楚。不同种族突变类型不同，在大部分欧美国家，30kb的缺失（L.Del）突变最为常见，占40%～50%，30kb纯合缺失的患儿表现为婴儿型，另外突变12Del3Ins、T652P、R515H与婴儿型相关，而某些突变如p.G270D、p.L629R和L618S等与晚发型相关。2013年我国首次在2 例Krabbe病患儿的GALC基因上发现4个新的致病突变。其中婴儿型1例，基因型为p.S200X/ p.G613WfsX11，成年型1例，基因型为c.1911+ 1_1911+5del GTAAG /p.V681M。在另外3例患儿中发现3个新突变p.D46Y、p.G59S、p.P154H，采用不同方法进行致病性预测，提示3个新突变均可能致病。

本病的基本代谢缺陷是半乳糖脑苷脂－β－半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖脑苷脂蓄积于脑内。该酶的基因位于第12号染色体。半乳糖脑苷脂是髓鞘的重要成分，由于酶的缺乏而髓鞘不能代谢更新，因而神经系统有广泛的脱髓鞘，脑白质出现大量含有沉积物的球形细胞。

根据发病年龄，本病分为4型。发病越早者存活的时间越短。

1.早发婴儿型：于3～6个月发病，约占90%。按临床表现大致可分为3个阶段。

（1）第一阶段：开始有易激惹、哭闹、喂养困难，肌张力减低，头控制不佳，发育迟缓，对声、光、触等刺激敏感，非感染性发热（可能与下丘脑受累有关），营养不良，少数可伴有癫痫发作。

（2）第二阶段：出现四肢肌张力增高伴足下垂、划圈步态，角弓反张，腱反射亢进，瞳孔反射迟钝，智力减退，常有癫痫发作，眼球震颤、视神经萎缩。

（3）第三阶段：为消耗期，表现为耳聋，失明，最后因去大脑强直、延髓麻痹致呼吸衰竭或其他并发症死亡。

2.晚发婴儿型：6个月之后发病，占10%～15%。疾病进展相对缓慢，早期发育可正常，之后逐渐出现皮质盲，易怒，精神运动发育停止、倒退，偏瘫、共济失调，癫痫发作，迅速地退化以致无行为能力，多于2～7年内死亡。

3.少年型：4～8岁发病。表现为步态异常，轻度偏瘫，视力丧失，认知障碍，病情初期进展很快，之后则呈慢性迁徙的病程特点。

4.成年型：8岁后发病。临床特点与少年型类似，可有精细动作的丧失、四肢异常的火烧感、虚弱甚至卧床不起，有或无智力的改变。多在2～7 年内发展为严重残疾，甚至死亡。

本病主要的组织学特征为神经元损伤、少突胶质细胞缺失导致神经系统广泛的脱髓鞘及大量的多核球形细胞浸润。电镜下可见球形细胞广泛分布于脑白质的深部（球形细胞由巨噬细胞吞噬神经鞘氨醇半乳糖苷形成，包括球形小体和上皮样细胞），胞浆内可见PAS染色（+）的异常胞浆内含物。胞浆内含物按大体形态分为两种：一种存在于球形小体中，纵切面为直或弯的中空管状结构，横切面呈晶体样；另一种在上皮样细胞中可见，纵切面类似螺旋管，横切面则近似圆形。最近发现巨噬细胞可明显阻止中枢神经系统脱髓鞘，并能促进轴突的再生。

病理特征是广泛的白质病变，少突胶质细胞凋亡，进行性脱髓鞘，存在由脑室周围的小胶质细胞分化而来的大的多核球状体细胞。可见特征性的异常沉积物、PAS和酸性磷酸酶反应阳性的球状细胞。电镜下可见细胞内含有直或弯曲的管状结构包涵体。周围神经可见节段性脱髓鞘，含球状细胞，施万细胞内可见PAS和酸性磷酸酶阳性物质沉积。髓鞘变薄，有髓纤维中等程度减少。晚发型球状脑白质营养不良的周围神经显示均匀一致的薄髓鞘，很少形成洋葱球样结构。节间纤维的长度变化较小。晚发型以髓鞘发育不良为主，而儿童型则以节段性脱髓鞘为主。晚发型病例在电镜下看到施万细胞和成纤维细胞中有曲线状的板层状包涵体。

1.颅脑影像学检查：颅脑影像学检查对于GLD的诊断具有重要价值。

（1）颅脑CT：典型表现为对称性的双侧大脑、丘脑、小脑、内囊后肢和脑干的高信号，严重时可累及半卵圆中心，随疾病进展逐渐加重。

（2）颅脑MRI：早发型颅脑MRI可见小脑白质、深部核团（齿状核、基底节、丘脑）、锥体束、胼胝体、顶枕部白质受累。晚发型MRI可见锥体束、胼胝体、顶枕叶白质病变，无小脑白质或深部灰质受累。MRI增强扫描上述病灶无明显强化。弥散张量成像（DTI）对脑白质病变十分敏感，能够发现MRI不能观察到的超微改变，其中部分各向异性值（FA值）测定可以定量反映出白质病变的严重程度。

（3）MRS：是目前唯一种测定活体组织内特定区域化学成分的无损伤技术，可以在脑组织结构改变之前发现生化代谢的异常，通过波谱分析观察到GLD患儿脑组织中NAA /CHO显示异常高的比值，提示可能存在轴索变性和星形胶质细胞增殖。

2.实验室检查    

（1）GACL活性测定：测定外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞内的GACL活性。当酶活性低于正常均值的5%即可确诊，但酶活性的高低不能作为临床分型及病情预后的指标。

（2）GALC基因分析：应用RT-PCR及直接测序法进行GALC基因突变分析有助诊断。

（3）脑脊液检查：脑脊液蛋白含量增高，电泳可见白蛋白和α球蛋白增高，β₁和γ球蛋白减低。晚发型脑脊液多为正常或轻度蛋白增多。

目前本病尚无特异治疗方法，主要为支持和对症治疗，康复治疗可以改善部分肌张力和局部循环。细胞移植和基因治疗开辟了新的途径。

1.造血干细胞移植（HSCT）：采用脐带血移植治疗无症状的新生儿GLD，可以改变疾病的自然病程。运用连续的神经传导研究对12位实施HSCT术的病人进行18个月的随访，发现大多数患儿的周围神经传导得到明显改善，移植后可见中央髓鞘的形成、持续的技能和认知功能的发展，然而这种改善也不是绝对的，某些行HSCT后的患儿同样存在发育迟缓，甚至在最初的改善后又继续恶化。

2.细胞移植：近期有学者在给GLD动物模型的侧脑室注射来源于脂肪组织及骨髓的间充质干细胞后，发现炎症相关因子显著减少。研究表明，神经干细胞和间充质干细胞移植可以改善病情。细胞移植治疗成功的前提是在症状出现之前的早期移植，在发病之后的移植则结局不良。移植失败的原因为中枢神经系统病情进展迅速，抑制了有利于移植细胞生长的相关酶的水平。

3.基因治疗：iPS不但可以避免HSCT等异体移植过程中的免疫排斥反应，同时解决了一直困扰人们的胚胎干细胞伦理问题，为包括GLD在内的多种疾病带来了广阔的治疗前景。2010年，Xing等用携带Oct3/4、Sox2、Klf4 基因的反转录病毒感染小鼠成纤维细胞，并进行体外诱导分化，最终获得GLD疾病特异的多能性干细胞。最新研究发现，腺相关病毒2/5 （AAV2/5）介导的基因疗法可以有针对性地作用于中枢神经系统，保护少突胶质细胞，显著改善机体运动功能，并能延长预期寿命。

4.酶学治疗：给动物模型单剂量注射重组GACL后，神经鞘氨醇半乳糖苷含量显著降低16.5%，动物的存活时间较对照组提高约10天，提示酶替代疗法可以改善GLD病情，但酶如何更高效地通过血脑屏障仍是一个很大的难题。有学者发现AMPK活性下降可能是引起GLD炎症反应及星形胶质细胞增生的一项重要原因，因此提出可以尝试利用5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸（AICAR）上调AMPK活性来治疗本病。早期干预对于预防和阻止不可逆性神经系统进展至关重要。保持酶的水平在合理的治疗范围内；干细胞移植和（或）基因治疗有希望应用于临床。对于先证者诊断明确的GLD家系，可通过胎盘绒毛膜上皮细胞或羊水细胞GALC活性检测和GALC基因分析进行胎儿的产前诊断。