英文名称 ：Tay-Sachs disease

中文别名 ：B型GM2节苷脂沉积病;Hex A缺乏症

Tay-Sachs病（Tay-Sachs disease，MIM 272800），又称GM2神经节苷脂贮积症B型（GM2-gangliosidosis，B Variant）、Hex A缺乏症，是由于编码Hex Aα亚基的HEXA基因突变，导致Hex A酶活性缺乏，大量的GM2神经节苷脂沉积在神经细胞的溶酶体中，进而破坏细胞和脏器，引起神经系统进行性损伤。1968年Balint and Kyriakides首次发现Tay-Sachs病患者红细胞中有糖蛋白贮积，1969年证实该病为Hex A酶缺乏。1970年欧洲开始在犹太人群中进行携带者筛查，1991年发现HEXA基因。

本病发病率约为1/320 000，可见于任何种族，但以西亚和东欧的犹太人发病率最高。Ashkenazi犹太人HEXA致病基因携带率为1︰25，犹太人群该病发病率高达1/3900，随着欧、美等国对犹太后裔及非犹太人高危人群进行孕前筛查，该病发病率显著下降。国内报道病例较少。

神经节苷脂（ganglioside）广泛存在于人体各种细胞内，以脑和神经组织中含量最高。人脑内至少含有十几种不同结构的节苷脂（复合糖脂），其化学结构以神经酰胺（ceramide）为主体，分别由几个分子的己糖（半乳糖、葡萄糖）和唾液酸（N-乙酰神经氨酸，N-acetylneuraminic acid，NANA）所组成。根据其中所含NANA的数量不同，分别命名为GM（单个NANA）、GD（二分子）、GT（三分子）、GQ（四分子）等。GM2神经节苷脂含单一分子NANA和三个己糖残基，是从四己糖苷脂GM1通过β-半乳糖苷酶降解而来，并由氨基己糖苷酶（hexosaminidase，Hex）进一步降解为 GM3。

GM2神经节苷脂贮积症系由于溶酶体内Hex缺乏，GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖不能被水解脱离，造成GM2降解障碍而沉积在溶酶体内。Hex有两种同工酶，分别为氨基己糖苷酶A（hexosaminidase A，Hex A）和氨基己糖苷酶B（hexosaminidase A，Hex B），前者由一个α亚基和一个β亚基组成（α，β），后者由两个β亚基组成（β，β）。编码α亚基的基因突变，导致Hex A缺乏，临床表现为Tay-Sachs病；编码β亚基的基因突变，导致Hex A及Hex B酶活性均缺乏，临床表现为Sandhoff病。

患者典型病理改变主要集中在中枢神经系统。脑重量增加，脑白质水肿，有些区域有微小囊肿形成。镜检有广泛的细胞内脂质累积，神经元扩大如气球状，核偏移，许多细胞染色很淡或近乎消失，也有些核固缩或皱缩。电镜下检查可见沉积物质呈卵圆形的层状结构（膜状胞质小体，或称斑马样小体），直径0.5~2.0μm，内含脂肪和蛋白质的复合物，其中神经节苷脂占30%~50%。严重病例可出现额叶或枕叶广泛性脱髓鞘，有时小脑普肯耶细胞和脊髓前角细胞也可有脂质的沉积。

常染色体隐性遗传，HEXA基因位于染色体15q23~q24，基因全长35kb，含14个外显子，编码含529个氨基酸的Hex A的α亚基。HEXA基因与HEXB基因具有75%的同源系列。HEXA突变有显著的种族差异，至今，已知HEXA基因突变达160多种，其中绝大多数（>90%）与急性婴儿型Tay-Sachs病有关。p.Gly269Ser（c.805G>A）突变与迟发型表型有关。p.Arg247Trp 及p.Arg249Trp 为假性缺乏突变，即体外酶活性降低，但无临床表现。

在北美及以色列的Ashkenazi犹太人Tay-Sachs病患者中，发现两个与急性婴儿型有关的致病突变占90%~95%，与迟发型有关的突变Gly269Ser占3%，假性缺乏突变p.Arg247Trp 和p.Arg249Trp占2%；在非犹太人群中，分别占35%、5%和35%。在Ashkenazi犹太人中，最常见的突变位点是外显子11上4bp的插入突变c.1274_1277dupTATC （p.Tyr427IlefsX5）及外显子12上的剪切突变（c.1421+1G>C），均为无效等位基因，无蛋白产物。涉及HEXA启动子及外显子1上的7.6kb的缺失突变是加拿大法国后裔最常见的突变类型。西班牙人Tay-Sachs病HEXA基因c.459+5G>A （IVS4+5G>A） 突变占32.4%。

1.头颅影像学检查

头颅MRI检查提示脑白质病变、大脑萎缩及小脑萎缩。MRS显示NAA峰值下降，提示神经元损伤。

2.生物标记物

血浆溶酶体GM2（lyso-GM2）水平增高提示GM2神经节苷脂贮积症，见于Tay-Sachs病及Sandhoff病，其增高程度与HexA酶活性缺乏程度相关，但国内尚未开展。

3.Hex A酶测定

是诊断Tay-Sachs病的重要依据，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行，婴儿型Hex A活性缺乏（仅及正常人的<5%），迟发型患者HexA酶活性显著降低（<15%），HexB活性正常或增高。假性酶缺乏是指酶活性降低（约20%），但无HexA缺乏的临床表现。

4.HEXA基因突变分析

有助疾病诊断、遗传咨询及携带者筛查。全外显子测序法可检出99%的突变位点。

以对症支持治疗为主，保证营养及液体供应，预防感染，保持呼吸道通畅，有惊厥者给予常规抗惊厥治疗，如地西泮、苯巴比妥等。成人型患者常出现精神心理异常表现，可给予相应的抗精神病药物或抗抑郁药物治疗。酶替代疗法及底物减少疗法等尚处于临床试验阶段。造血干细胞移植治疗无效。

对犹太人的高危种族后裔、先证者家庭成员等高危人群进行携带者筛查及产前筛查，降低Tay-Sachs病发病率。携带者筛查包括酶学筛查及基因突变筛查。群体筛查通常采用酶学方法。对Ashkenazi犹太人可采用热点突变基因突变筛查，通常检测4个热点突变（c.1274_1277dupTATC，c.1421+1G>C，c.1073+1G>A，p.Gly269Ser，）、2个假性缺乏突变（p.Arg247Trp，p.Arg249Trp）及1个7.6kb的缺失突变。