英文名称 ：hemophagocytic syndrome 

中文别名 ：噬血细胞综合征

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一类免疫调节异常综合征，通常与穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷有关，儿童和婴儿期高发。HLH的临床特点包括极度的炎症反应、肝脏损害和中枢神经系统异常，病情严重，甚至危及生命。目前我国尚无儿童HLH流行病学的全国性确切调查资料。Hunter等于1991年报道瑞士1971～1986年期间儿童原发性HLH年发病率约0.12/10万（相当于1/5万活产婴）。HLH分为原发性HLH（primary HLH，pHLH）和继发性HLH（secondary HLH，sHLH），原发性HLH主要通过基因学检测与继发性HLH相区别，pHLH呈常染色体隐性遗传，男女发病率无差异，但随着分子生物学的发展以及越来越多的HLH相关基因被发现，pHLH和sHLH之间的界限正逐渐变得模糊起来。

穿孔素依赖的细胞毒功能是NK细胞和细胞毒T淋巴细胞（CTL）杀伤靶细胞的主要途径，该途径缺陷导致NK/T细胞不能及时清除被病毒感染的靶细胞，抗原刺激持续存在，T细胞过度增殖和活化，产生大量细胞因子，即细胞因子风暴。活化的T细胞产生大量IFN-γ，刺激巨噬细胞过度增殖和活化，进而产生IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18和TNF-α，大量的细胞因子进一步刺激淋巴细胞和炎症细胞的增殖和活化，引起多器官炎症反应及组织损伤（图1）。

图1 HLH相关细胞因子调节网络

HLH患儿CTL/NK细胞不能杀伤被病毒感染的靶细胞，持续存在的刺激使得CTL过度增殖活化，活化的T细胞产生大量IFN-γ，刺激巨噬细胞过度增殖和活化，进而产生IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18和TNF-α，IL-12进一步刺激CTL增殖并产生IFN-γ

1.血常规

血细胞减少是HLH最常见的表现之一，尤其是血小板减少，观察血小板计数的变化，可作为本病活动性的一个指标。疾病活动期CRP通常明显升高。

2.骨髓常规检查和骨髓活检

在疾病早期骨髓噬血现象不明显，多表现为增生性骨髓象，可有反应性组织细胞增生，无肿瘤细胞浸润。随着疾病的进展，红系、粒系及巨核细胞系均减少，多有明显的噬血现象，可有组织细胞显著增生，晚期骨髓增生极度下降。骨髓活检并非诊断HLH所必需，可用于鉴别肿瘤相关HLH。

3.血生化检查

高甘油三酯血症，血清甘油三酯通常＞3mmol/L；ALT、AST、LDH、胆红素升高，白蛋白降低；少部分患儿可出现尿毒氮或肌酐升高。

4.NK细胞活性

NK细胞活性降低或缺失是HLH发生的主要机制，sHLH可出现NK细胞活性的一过性降低。NK细胞活性的正常值在不同的实验室有不同的界定。

5.脑脊液检查

有中枢受累的HLH患儿脑脊液细胞数及蛋白增高，细胞以淋巴细胞为主，可有单核细胞，个别患者有噬血现象，部分患儿即使有中枢受累的临床表现，脑脊液也正常。

6.病理学检查

受累器官活检及病理检查并非诊断HLH所必需，但临床具有重要的鉴别意义，尤其是鉴别有无肿瘤相关HLH。在单核巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞有吞噬现象，看不到肿瘤细胞。

7.病原学检测

病原学检测可协助诊断sHLH的原因，其中包括EBV、CMV、HIV、HSV、HHV6、HHV8、微小病毒B19、腺病毒等的抗体和DNA检测；支原体、杜氏利什曼原虫、结核分枝杆菌、布氏杆菌等病原的相关检测。

8.流式细胞术检查

部分患儿NK或T细胞表面穿孔素或CD107a水平下降。男性SAP下降提示SH2D1A基因突变，XIAP下降提示BIRC4基因突变。

9.基因学检测

是诊断pHLH的金标准，包括家族性噬血细胞综合征（familial HLH，FHL）相关基因、免疫缺陷综合征以及EBV驱动型HLH相关基因。若发现基因学异常，需同时检测父母基因。如患儿有白化症状，则同时检测Rab27a和LYST基因。

10.免疫激活相关的指标

sCD25、sCD163 和铁蛋白水平是HLH 活动的特征性指标。sCD25 水平是T 细胞活化的指标，sCD163 水平是巨噬细胞活化的指标，铁蛋白是一种急性期反应蛋白，炎症状态下升高。这些生物标志物升高的水平或持续时间与预后相关，连续监测用于监测疾病进展和疗效。

（1）sCD25（sIL-2R）：

sCD25即可溶性IL-2受体的α链，持续增高的sCD25 提示进行性加重的T细胞反应，而在炎症反应恢复过程中sCD25会快速下降。由于各实验室间存在误差，血清sCD25＞均数+2SD即有诊断意义。sCD25与疾病活动相关，可以预测疾病的恶化。HLH患者的sCD25升高有助于判断预后，有研究显示患者sCD25 水平＜10 000U/ml的5年生存率为78%，而sCD25水平≥10 000U/ml的5年生存率仅为36%。

（2）sCD163：

sCD163水平升高与巨噬细胞活化相关。活化的单核细胞和巨噬细胞表面CD163表达上调，使其更易于发挥吞噬血细胞作用，CD163细胞外部分脱落成为sCD163。高炎症状态时sCD163升高，例如脓毒症、自身免疫性疾病或恶性肿瘤等，在HLH急性期可以检测到非常高的sCD163水平。它虽然不是HLH 诊断标准之一，但与铁蛋白水平有很好的相关性，且为巨噬细胞活化的标志。

（3）铁蛋白：

铁蛋白的显著升高是重症HLH的重要特点，其水平越高、恢复越慢提示病情越重。目前认为血清铁蛋白 （serum ferritin，SF）＞500μg/L有诊断意义。

腹部B超可见肝脾大、肝实质损害、腹腔淋巴结增大及肾脏损害。中枢神经系统受累患儿头颅MRI检查可见广泛脑白质脱髓鞘病变、软脑膜增强及脑实质水肿等。部分患儿胸部CT显示间质性改变。

1.早期治疗

HLH病情凶险，进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过2个月，无论是原发性HLH还是继发性HLH，患者初诊时均以过度炎症反应为突出表现，因此短期策略均以控制过度炎症为主；疑诊HLH，需尽快在最短的时间内（24～48小时内）完成所有HLH确诊检查及相关病因学检查，一旦符合诊断标准，或高度怀疑HLH而未完全达到诊断标准，但病情进展迅速者，应立即开始治疗。

2.个体化治疗

纠正潜在的免疫缺陷，如进行异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）来纠正缺陷基因（原发性HLH）或积极控制原发病（继发性HLH）。目前国际上常用的治疗HLH的化疗方案是HLH-1994方案，但并非所有人均应按照方案使用所有的化疗药物或完成所有的疗程，部分继发性HLH病情较轻，单用激素便可控制病情，有明确HLH相关基因病理性突变或复发/难治性患儿（除外MAS）应及时进行造血干细胞移植，即在治疗过程中密切观察患儿病情变化，及时评估化疗结果，根据患儿的临床表现和评估结果调整治疗方案。

3.化疗方案

控制过度炎症状态通过以下几个方面实现：①控制和消除致病诱因；②阻止T细胞增殖和活化；③通过阻断过度的细胞因子生成及其功能来阻止和控制炎症进程。目前国际上多采用HLH-1994化疗方案，该方案主要包括地塞米松、依托泊苷 （VP-16）和环孢素A（CSA）。VP-16为细胞毒性类药物，对单核巨噬系统细胞的选择性作用强，主要通过促进上述细胞凋亡发挥作用。糖皮质激素可以杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原呈递细胞。CSA对T细胞有明显抑制作用。

（1）诱导治疗（8周）：

1） Dex：静脉注射或口服，10mg/（m²·d），2周；5mg/（m²·d），2周；2.5mg/（m²·d），2周；1.25mg/（m²·d），1周，继于1周内减停。

2） VP-16：静脉注射，每次150mg/m²，每周2次，2周；每周1次，6周。

3） CSA：口服，3～6mg/（kg·d），分2次口服，每12小时1次，第15天开始。

4）鞘内注射：化疗前和化疗2周时常规腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善（包括细胞数和蛋白），开始鞘内注射治疗，每周1次，共4周，剂量如表2。

表2  HLH患儿鞘内注射药物及剂量

（2）维持治疗（9～40周）：

1） Dex：静脉注射或口服，10mg/（m²·d），3天，每2周1次。

2） VP-16：静脉，每次150mg/m²，每2周1次。

3） CSA：3～6mg/（kg·d）继续口服。

4）疗程：并非每个患儿都需要维持治疗，治疗8周评估若CR且无原发性HLH证据可停化疗观察，若患者需要造血干细胞移植则进入维持治疗，准备移植。

4.挽救治疗

HLH-1994方案明显改善了HLH患儿的预后，但仍有一些患儿治疗无效或病情反复。按照上述治疗流程，难治或复发患者应及早进行造血干细胞移植，但有些患儿由于病情活动、尚未找到合适的供者或由于经济等其他原因，无法及时进行造血干细胞移植，可考虑使用二线治疗方案，如抗人胸腺球蛋白（ATG）、DEP、抗CD52单抗、INF-γ拮抗剂、JAK1/2抑制剂等。部分患者由于诊治不及时，炎症因子风暴对脏器损害已达到不可逆的地步，则治疗效果极差。

5.HSCT

HSCT是复发/难治性HLH，尤其是原发HLH的重要治疗方法。HSCT的指征包括：原发性 HLH、NK细胞活性持续降低、虽无明确阳性家族史或基因突变但诱导治疗8周仍未缓解、HLH停药后复发者、中枢神经系统受累者。原则上HLH确诊后应立即进行HLA配型，为将来可能进行HSCT争取时间。降低预处理方案强度以及预处理中使用抗CD-52单抗能显著降低移植后早期死亡率，部分中心3年生存率可达到92%。供者的选择要特别注意，FHL患儿的同胞可能存在相同的基因突变。