儿童组织细胞增生症是一组临床表现差异极大、发病率又较低的疾病，临床诊断及治疗较为困难，其中大部分为非肿瘤性疾病。

根据疾病与相关细胞亚型的关系，国际组织细胞协会以病理细胞形态为基础，对儿童组织细胞性疾病分为3型（Ⅰ～Ⅲ型），其中组织细胞增生症Ⅰ型称为组织细胞增生症X，病变中的组织细胞主要为朗格汉斯细胞，故目前将其更名为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）；组织细胞增生症Ⅱ型中的组织细胞主要是噬血性巨噬细胞，故又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），包括原发性和继发性两大类；组织细胞增生症Ⅲ型为恶性组织细胞疾病，包括急性单核细胞白血病、恶性组织细胞增生症、组织细胞肉瘤和罕见的恶性朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

有关朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）的病因目前尚未完全阐明，既往认为可能与病毒感染及免疫调节异常有关，也有证据提示该病为恶性肿瘤。目前倾向于该病为恶性肿瘤，存在BRAF基因V600E基因突变。因此，其病因则与其他恶性肿瘤一样，尚未完全阐明，可能与遗传背景、病毒感染、物理化学因素、放射线及免疫监视功能失控有关。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）不是一个单独的疾病，而是一种由多种因素引起的临床综合征，其病因包括两个方面：①原发性HLH：存在与免疫清除功能相关的基因缺陷（原发性HLH），加上多种触发因素包括病毒、细菌、真菌、原虫、寄生虫、肿瘤、变性组织细胞成分及结缔组织性疾病等；②继发性HLH：仅有上述触发因素而无免疫清除功能相关基因缺陷存在。

恶性组织细胞病的病因，与其他恶性肿瘤的病因一样，尚未完全阐明，主要与遗传背景、病毒因素、理化毒物、放射线及免疫监视功能缺陷有关。

1.LCH

（1）影像学检查

1）骨骼：长骨和扁平骨均可受累，以溶骨性骨破坏为特征，扁平骨病灶呈虫蚀样至巨大缺损；椎体呈压缩性骨破坏，但椎间隙不变窄；长骨多为囊状缺损，无死骨形成。骨X线平片对骨破坏有很好的检出效果，颅骨可做头颅CT。

2）肺：胸X线平片或CT以肺间质改变为主，CT的检出率要高于前者。典型表现为弥漫性网点影，可有局限或颗粒状阴影，严重者可有肺、纵隔、皮下气肿，蜂窝状肺囊肿及气胸。

3）中枢神经系统：脑任何部位均可受累，主要病变为垂体的受累，也可出现颅内占位、脱髓鞘、脑萎缩等，头部MRI可在中枢神经系统症状出现前显示出病变，对中枢受累具有早期诊断的意义。

4）腹部：B超、CT及MRI可用于明确腹腔脏器病变，对极少数胃、食道和肠道受累者除影像学外还可考虑做消化道内窥镜检查并可同时取病变组织送检病理。

（2）实验室检查

1）血常规：可出现1系及以上血细胞减少，缺铁性贫血常见。

2）血生化检查：转氨酶升高，GGT和ALP明显升高，低蛋白血症和高胆红素血症。

3）骨髓检查：骨髓形态学及骨髓活检病理多无特殊改变或有组织细胞增多，可见朗格汉斯细胞，罕见噬血现象。

4）肺功能：主要表现为肺顺应性减低，小气道限制性通气功能障碍，严重者合并肺泡病变时也可出现弥散功能异常。

5）听力检测：颞骨及耳部病变可引起听力障碍，多数情况下为可逆性传音性耳聋，极少数由于累及神经纤维可出现感音性耳聋，且几乎为不可逆性。

6）内分泌激素检测：病变累及下丘脑-垂体系统时可造成激素分泌异常，其中常见的几种激素分泌异常发生率由大到小依次为ADH、GH、ACTH、促性腺激素。

7）可溶性白介素-2受体检测：患者可溶性白细胞介素-2受体可不同程度升高。

8）病理学检查：是确诊LCH的重要依据，可做皮疹、淋巴结、齿龈、肿物的活组织检查、病灶局部穿刺物或受累骨刮出物的病理检查。典型病理所见光镜下病灶部位可见大量朗格汉斯细胞浸润，同时还有嗜酸细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。免疫组织化学染色CD1a和/或CD207（又称Langerin）阳性是确诊的金标准，另外S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素可阳性。电镜下在胞浆内可见如网球拍状或棒状的Birbeck颗粒。

2.HLH

（1）血常规：血细胞减少是HLH最常见的表现之一，尤其是血小板减少，多数患儿同时合并贫血、中性粒细胞减少或白细胞减少。

（2）骨髓常规检查和骨髓活检：在疾病早期骨髓噬血现象不明显，随着疾病的进展，红系、粒系及巨核细胞系均减少，多有明显的噬血现象。

（3）血生化检查：血清甘油三酯通常>3mmol/L；铁蛋白升高，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）通常>500μg/L；ALT、AST、LDH、胆红素升高，白蛋白降低；少部分患儿可出现BUN或Scr升高。血清铁蛋白的水平可以作为判断疾病是否活动及疾病严重程度的指标。

（4）凝血功能：纤维蛋白原降低，纤维蛋白降解产物增多，部分凝血活酶时间延长，在有肝损害时，凝血酶原时间也可延长。

（5）NK细胞活性：NK细胞活性减低或缺失是HLH发生的主要机制，继发性HLH可出现NK细胞活性的一过性降低。

（6）细胞因子测定：sCD25，即可溶性IL-2受体的α链，是诊断HLH最重要的炎症指标之一，血清sCD25>均数+2SD即有诊断意义。sCD25与疾病活动相关，可以预测疾病的恶化。INF-γ和IL-10等其他细胞因子的水平明显升高。

（7）脑脊液检查：部分有中枢受累的HLH患儿脑脊液细胞数及蛋白多增高，细胞以淋巴细胞为主，可有单核细胞，但很少有噬血现象。

（8）病理学检查：在单核巨噬系统可见良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞有吞噬现象，看不到肿瘤细胞。

（9）流式细胞术检查：NK或T细胞表面穿孔素或CD107a水平下降，FHL3型患儿NK/T细胞或血小板表面Munc13-4水平下降。

（10）基因学检测：是诊断原发性HLH的金标准，目前已发现的与原发性HLH相关的基因有：PRF1.UNC13D、STX11.STXBP1，分别与FHL 2~5型相关；若为男孩，增加X连锁的淋巴增殖性疾病（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）的SH2D1A和BIRC4基因的检测。如患儿有白化症状，则同时检测Rab27a和LYST基因。

（11）病原学检测：病原学检测可协助诊断继发性HLH的原因，其中包括EBV、CMV、HIV、HSV、HHV6、HHV8、微小病毒B19、腺病毒等的抗体和DNA检测；支原体、黑热病、结核、布氏杆菌病的相关检测。

（12）影像学检查：腹部B超可见肝脾肿大、肝实质损害、腹腔淋巴结增大及肾脏损害。中枢神经系统受累患儿头颅MRI检查可见脑实质浸润性病灶、软脑膜增强及脑实质水肿等。部分患儿胸部CT显示间质性改变。

（13）其他：自身抗体的检测、胸腹水离心病理学检查、骨髓ALK基因检测等。如高度怀疑肿瘤相关HLH可行PET-CT检查协助诊断。

1.LCH的治疗原则

根据临床表现和病理检查结果确定诊断后，视疾病受累的范围不同而制定不同的治疗方案。对于全身性疾病，通常需要进行系统的化学疗法，必要时可配合外科手术和放射治疗。治疗时间也因疾病的严重程度而异，需要制定个体化治疗方案。对于局灶性病变，可以先进行手术治疗，给短疗程的化学治疗或抗感染治疗。

2.HLH的治疗原则

首先采用强力免疫抑制剂如地塞米松、环孢素A和VP-16等控制炎症因子风暴引起的急性症状，防止多脏器功能的严重损伤，争取时间进一步明确诊断，为进一步选择治疗方案提供机会。一旦疾病控制或正在控制的同时，进行全面的病因检查包括HLH相关基因的检查、病原体等触发因素的检查、临床重要脏器功能的检查等以进一步明确诊断为原发性抑或继发性，如为原发性HLH，当急性发作控制后，需要进行造血干细胞移植等根治性治疗措施；如为继发性者，则仅需积极控制急性发作就可以治愈。

3.恶性组织细胞病的治疗原则

主要根据MICM或病理诊断区分不同类型的恶性组织细胞病进行联合化疗和/或手术切除后联合化疗。