英文名称 ：chro-nic granulomatous disease

儿童慢性肉芽肿病（chro-nic granulomatous disease，CGD）是致死性遗传性白细胞吞噬功能缺陷病，多为X-连锁隐性遗传。男性发病，女性为基因携带者。少数为常染色体隐性遗传。发病多在2岁以内，少数可晚至10岁以后。在美国CGD发病率约为1/200000，其他国家为1/450000～1/110000，我国CGD的发病率尚不清楚。北京儿童医院曾报道22例CGD，地域分布广泛。

正常粒细胞对细菌吞噬时，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统。本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，粒细胞不能产生过氧化氢，以至对不能产生过氧化氢的细菌，如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯杆菌、E组大肠杆菌、黏质杀雷菌等，无杀菌功能。但对能产生过氧化氢的链球菌、肺炎球菌仍有杀灭作用。总之，CGD是由粒细胞内过氧化物杀菌能力缺乏而造成的疾病。

X-连锁隐性遗传方式最常见，占所有患者的65%。此外，至少有3种常染色体隐性遗传方式，按频率排列为：NCF1（p^47phox，33%），NCF2（p^67phox，5%），CYBA（p^22phox，5%）。NCF4突变和常染色体显性遗传RAC2基因突变各仅1例报道。X-连锁隐性遗传是由于编码细胞色素b的gp^91phox亚单位基因突变引起，该基因被命名为CYBB（MIM306400），含有13个外显子，位于X染色体xp21.1，约占30kb。根据多中心国际数据库（http：// bioinf.uta.fi）对已注册的300多例性联CGD患儿的分析结果，该基因突变存在明显的异质性，多有家族特异性。移码突变、错义突变和无义突变发生率接近，分别占全部突变的20%左右；基因缺失、剪切点突变分别占全部突变的10%左右；调节区突变约占2%。CYBB基因突变的分布无明显的突变热点，目前尚未发现基因型与表型相关性的证据。总之，大多数性联CGD是由于CYBB编码区和剪接区突变引起，大多数突变影响mRNA和（或）该蛋白的稳定性。gp^91phox编码基因突变的多样性与性联CGD的临床异质性相平行。利用四唑氮蓝试验（NBT）和流式细胞仪对O₂产量进行分析，发现5%的患者中性粒细胞呼吸暴发活性正常；95%粒细胞缺乏呼吸暴发活性，细胞色素b的总量约为正常的5%，推测可能只有少量细胞克隆有细胞色素b水平正常，呼吸暴发活性完全。调控区突变将不利于细胞色素b的表达。

 白细胞数常增高。氧化酶异常和粒细胞功能异常，可用下列实验证实：

（1）中性粒细胞的杀菌缺陷：白细胞与金黄色葡萄球菌的孵育实验。正常白细胞培养1小时后细胞内细菌仅剩10%，而患者则有80%细菌未被消灭。

（2）四唑氮蓝实验（nitroblue tetrazolium test，NBT）：正常中性粒细胞吞噬此染料后能使之还原形成黑色沉淀物，而患者的中性粒细胞无此功能。可疑携带者也可用化学方法提取四唑氮蓝进行光电比色做定量检查。复杂的方法可用氧电极或华柏仪（Warbury apparatrs）测定中性粒细胞吞噬后的耗氧量。正常人耗氧明显，患者不明显。测定患者中性粒细胞中细胞色素b的含量可作CGD分型的依据。有时还需测定中性粒细胞膜和胞浆颗粒游离细胞氧化酶活性，一旦疑为胞浆颗粒缺陷，可用已知的p^47phox或p^67phox缺陷的胞浆颗粒对游离细胞系统进行免疫印迹分析或补偿研究来确定哪种组分有缺陷。

（3）二羟罗丹明123实验：正常中性粒细胞在佛波酯刺激后，细胞内产生的过氧化氢将无荧光的DHR123氧化为有荧光的罗丹明，通过流式细胞仪分析荧光的强弱来分析中性粒细胞产生过氧化氢的能力。本方法比NBT更敏感、准确，逐渐替代NBT成为确诊CGD的主要手段，并能发现轻症CGD患者和携带者。

（4）基因诊断：对髓细胞cDNA或基因组DNA进行分子遗传学分析可协助诊断及分型，并可确定突变部位。对于患者家族中携带者或高风险孕妇，可分析其胎儿绒毛膜或羊水细胞相关致病基因cDNA；而致病性基因突变及突变基因携带者不能确定时，取高风险孕妇的胎儿脐静脉血行中性粒细胞NBT或DHR试验进行产前诊断。

重点在预防和治疗感染。CGD的抗感染治疗需在明确病原后进行，包括痰培养、血培养及病灶组织培养，必要时行肺穿刺、肝穿刺及穿刺物细菌、真菌培养和病理分析等；抗感染所需时间较长，需应用广谱抗生素，以双氯青霉素、头孢三代和利福平更有效；经皮引流或切除脓肿非常必要，尤其是骨骼和深部软组织感染时，最有效的治疗为外科手术与抗生素同时运用。严重、难治疗的感染，可辅助性输注粒细胞。近来发现磺胺异 𫫇 𫫇唑能促进患儿吞噬细胞的杀菌能力。白细胞介素-α也可增强中性粒细胞杀菌力。粒系集落刺激因子（G-CSF）可减少感染或缩短病程，但不能长久应用。炎症性肠病常需要加用糖皮质激素1～2个月。

CGD患者均需长期用抗生素和抗真菌药物预防细菌和真菌感染，最常用复方磺胺甲 𫫇 𫫇唑和伊曲康唑。无论年龄大小以及用药前是否有真菌感染，现常规推荐使用依曲康唑预防真菌感染。重组人干扰素-γ作为免疫调节剂，可降低CGD患者感染率。研究发现干扰素-γ能增高血清和中性粒细胞一氧化氮（NO）水平，从而代替氧自由基的防御及杀菌功能。CGD患者存活率在近10年有显著提高，约90%的患者可以活到成年，尤其是抗真菌药的应用，降低了CGD患者曲霉菌感染病死率。

规律随访有助于早期发现、治疗无症状或轻微感染，以及无感染并发症，如结肠炎、肺肉芽肿和肺纤维化。CGD患者应避免接触含曲霉菌较多的物品（干草、麦秆、篱笆、腐败植物、木材、锯屑、堆肥等），以免吸入真菌孢子及菌丝，发生暴发性肺炎。

免疫重建是目前唯一能根治CGD的方法，包括干细胞移植和基因治疗，国外已有不少造血干细胞移植治疗CGD并取得很好效果的报道。随着分子生物学技术的发展，临床基因治疗试验已在英国、美国等国家开展，并有p47phoxCGD成人患者基因治疗成功的报道。