英文名称 ：α thalassemia

中文别名 ：α地贫

α地中海贫血是α珠蛋白链基因缺失或功能缺陷导致α链合成受抑制所致。根据α肽链基因缺失或缺陷的不同，α地中海贫血可分4 型：Hb Bart 胎儿水肿综合征、Hb H病、标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血。

α地中海贫血主要是由于α珠蛋白基因缺失所致，该基因位于16号染色体末端16p13.3位点，基因缺陷导致α珠蛋白肽链合成减少或缺如（少数是由于α珠蛋白基因点突变导致其功能障碍），正常Hb生成障碍，导致无效造血，使红细胞携氧能力降低，同时，异常Hb可使RBC破坏而产生溶血性贫血。就一个单倍体而言，根据α珠蛋白肽链的缺乏程度将α地中海贫血分为两大类：缺失型α地中海贫血（deletional αthalassemia），非缺失型α地中海贫血（non-deletional αthalassemia），详见下表1。一般认为，α地中海贫血中疾病严重程度的单倍型顺序为：ααT<α-<-α<αTα<-αT<--。

表1 α地中海贫血突变类型

α地中海贫血主要分布于全球的热带疟疾高发地区，在我国，广西、广东、海南三省是本病的高发地区，人群中的基因携带率为1%~17%，近几年，随着地中海贫血的婚前、产前筛查的普及，中间型、重型发病率得到了有效控制。

HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因，完全没有α肽链生成，在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart（γ4），HbBart的氧亲和力高，造成组织严重缺氧和水肿。HbH 病有3个α肽链基因缺失或缺陷，仅有少量α肽链生成，在胎儿期α肽链与γ肽链结合成少量Hb F（α2γ2），故能存活至出生。出生后随年龄增长，γ肽链的合成转为β肽链的合成，未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH（β4），HbH的氧亲和力高，失去运氧功能。游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体，使红细胞膜受损害。标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血分别缺失2个和1个α肽链基因，α肽链生成稍微减少。

α地中海贫血根据遗传学和分子突变以及临床特征，分为α°地中海贫血和α^＋地中海贫血，缺失型与非缺失型α地中海贫血，静止型、轻型、HbH病和Hb Bart胎儿水肿型α地中海贫血。

（一）α°地中海贫血和α^＋地中海贫血

   α°地中海贫血的特点是出生时Hb Bart在5% ～15%之间。这种血红蛋白在成熟过程中消失且不能被等量HbH所替代，经煌焦油蓝染色后偶见细胞有HbH包涵体。在成年期，杂合子患者红细胞有低MCH和MCV值的形态学异常，电泳图谱正常，α/β比值约为0.7∶1。

   α^＋地中海贫血 （-α/αα）无症状或仅为轻微血液学改变，部分患者在出生时有1% ～2%的Hb Bart，α/β 比值约为0.8∶1。

（二）缺失型与非缺失型

  累积优势的α₂珠蛋白基因的非缺失型纯合子α地中海贫血的血液学改变比α^＋地中海贫血为重。Hb Constant Spring（HbCS）或其他链终止密码子突变的纯合子，多见于东南亚，有中度至重度的溶血性贫血，但这种溶血性贫血无HbH，可以有少量Hb Bart持续至成年期。其他非缺失型α^＋地中海贫血的纯合子有HbH病。

  HbCS是α地中海贫血的变异型，为α链羧基端有延长的异常血红蛋白。这种异常血红蛋白于1971年在牙买加一个HbH病华人的家族中被首先发现。在HbH多见的民族中，HbCS发病率为0.16%～3.2%之间，在中国香港约12%的HbH病患者中可以查出同时有HbCS，在马来西亚、泰国和新加坡亦为多见，最高可达40% ～50%。HbCS纯合子 （2个Hb CSp基因缺陷）患者，有少量α链合成，血象呈轻度地中海贫血性改变，红细胞大小正常，MCV减低但MCHC正常，网织红细胞增高，有靶形红细胞。血红蛋白中含5%～6%的HbCS，HbA2正常，Hb Bart微量。HbCS杂合子无血液学改变。除了存在大约0.5%的HbCS外，血红蛋白类型正常。在新生儿期，脐带血中常有1%～3%的Hb Bart。HbCS杂合子 （1个Hb CSp基因缺陷）与α₁基因的复合杂合子患者，临床表现和血象与HbH病相同，但血红蛋白电泳除了有HbA、HbA2及HbF外，有2% ～3%的HbCS。HbCS杂合子 （1个HbCSp基因缺陷和1个基因正常）者，即HbCS特性，无临床症状和血液学异常，但血红蛋白电泳可见微量HbCS。

  缺失型α＋地中海贫血纯合子 （-α/-α）患者的特点是出生时有5% ～10%的Hb Bart，轻度贫血和小红细胞增多。成年患者的表现类似于α°地中海贫血杂合子的血液学所见。

（三）临床类型

  α地中海贫血是α链合成不足，β4（HbH）或γ4（Hb Bart）相对增多所致，故又称HbH病和Hb Bart病。按染色体上α基因缺乏的程度及临床症状将α地中海贫血分为以下四型。

（1）静止型

  此型缺乏1个α基因 （-α/αα），包括非缺失型 （αTα/αα），仍能合成HbA，故临床上无症状和体征，红细胞形态正常，红细胞寿命基本正常。HbH病患者父母之一即属于这种类型。

（2）轻型

 此型缺乏2个α基因，仅能合成占正常一半左右的α链，故临床症状较轻 （如轻度贫血），也可无症状。此型除了α°地中海贫血的杂合子 （--/αα）外，还包括缺失型α＋地中海贫血纯合子 （-α/-α）以及非缺失型的α地中海贫血纯合子 （αTα/αTα）。形态学特点为靶形红细胞轻度增多，轻度小细胞性低色素性改变 （MCV和MCH轻度减低）；血红蛋白轻度减低；红细胞与煌焦油蓝染液混合于37℃30分钟后，可见少量红细胞内出现HbH包涵体，或用甲苯胺蓝染液染色可见细小的沉淀物；红细胞脆性轻度减低；新生儿脐带血含有约50% ～100%的Hb Bart，但数月后逐渐消失；红细胞寿命缩短。Hb Bart胎儿水肿型婴儿的父母两人都属于这种类型。

  α°地中海贫血 （轻中型）血象和骨髓象见。

（3）HbH病

  此型属中重型α地中海贫血，因缺乏3个α基因 （--/-α），患者父母一方是α°地中海贫血特性 （--/αα），另一方为α^＋地中海贫血特性 （αα/-α）。HbA合成显著受抑。临床表现多样化，部分患者病情极其严重，部分较轻。约50%病例于20岁以后发生贫血、黄疸和脾肿大。形态学检查：贫血呈典型的小细胞性；靶形红细胞增多，常在25%以上，多色性红细胞、嗜碱性红细胞和有核红细胞易见；网织红细胞增高；骨髓象红系增生，中幼、晚幼红细胞为主，细胞内外铁增加不显著 （血清铁多为正常）；HbH包涵体检查，红细胞内有较多形成，切脾后用1%甲紫溶液染色可见红细胞内巨大的变性珠蛋白小体 （不稳定的HbH沉淀所致）；红细胞寿命缩短；血红蛋白电泳在pH 6.5的缓冲液中，唯有HbH向阳极移动。HbH约占5%～40%，Hb Bart可达18%，HbA和HbA2减低，HbF正常或稍高 （不高于3%）。HbH病患者的父母和子女的血液中一般检查不出HbH，但其中一半人可以是轻度的α地中海贫血 （α1或α°基因特性）；另一半人为静止型α地中海贫血，携带有α₂基因。在东南亚，约40%的HbH病患者以碱性淀粉电泳时，可见5% ～10%的HbCS，这是α°基因与HbCS基因的混合杂合子。

（4）Hb Bart胎儿水肿型

  本病又称Hb Bart病，为最严重的α地中海贫血，因4个α基因均缺乏，α链合成完全受抑，HbA、HbA2和HbF均不能产生，多余的γ链则聚合成γ4。γ4与氧亲和性非常高，氧合后不易释放氧，造成胎儿严重缺氧，多于妊娠28～38周时死产或死于产后几小时。苍白、水肿和肝脾肿大的临床表现与Rh血型不合造成的胎儿水肿类似。尸检示髓外造血明显和胎盘增大；血片红细胞大小不一，靶形红细胞增多，幼红细胞多量出现，网织红细胞显著增高。Hb Bart胎儿水肿型的父母常有红细胞形态异常和红细胞渗透脆性减低，与轻度α地中海贫血特性 （α缺陷基因携带者）相符。胎儿的母亲常有死产或生下水肿婴儿的过去史。在其他家庭成员中很可能会发现HbH病。

由于α链在胎儿和成人血红蛋白中都存在，因此α链的缺失对胎儿和成人血红蛋白的合成都有影响。胎儿时期α链合成减少导致过多的γ链而形成γ4四聚体或Hb Bart。在成人期，α链的合成缺乏导致过多的β生成，形成β4四聚体，即HbH。由于每个单倍体基因组有2个α珠蛋白基因，其遗传学较β地中海贫血复杂。α珠蛋白基因单倍体型可以写成αα，分别表示α₁和α₂基因。正常人的α珠蛋白基因型是αα/αα。α地中海贫血主要有2个两组和四个临床类型。2个两组是α地中海贫血纯合子和杂合子以及α°地中海贫血和α^＋地中海贫血 。

α°地中海贫血过去称α地中海贫血1，受累染色体不产生α链，两个连锁的α珠蛋白基因均无活性 （杂合子），若2对连锁的α珠蛋白基因 （4个）均无活性则为纯合子，完全不能产生α链。至今已发现29个累及两个α基因的缺失，导致α链合成缺如。α＋地中海贫血过去称为α地中海贫血2，连锁的一对α珠蛋白基因中有一个是缺陷基因。α^＋地中海贫血纯合子 （-α/-α）状态能产生同α°地中海贫血杂合子 （--/αα）一样的血液学表型：MCV和MCH均为低值的轻度贫血。

α珠蛋白链2个α基因的mRNA完全缺失可以导致α珠蛋白链合成完全受抑制，称为α°基因或α₁基因；若只有一个α基因部分缺失，引起α链部分合成，称为α^＋基因或α₂基因。当正常人与α地中海贫血基因携带者婚配，或夫妇双方都是α地中海贫血基因携带者，产生4种表型：①α^＋基因与正常α基因婚配，α/β合成比值基本正常，产生静止型α地中海贫血 （杂合子）；②α°基因与正常α基因婚配，α/β合成比值减少到0.7，产生轻型α地中海贫血或α地中海贫血特性 （α₁基因杂合子）；③α°基因与α^＋基因携带者婚配，因缺失3个基因位点，α/β合成比值减少到0.3～0.6，产生HbH病，通常是由于α°地中海贫血和缺失或非缺失型的α^＋地中海贫血的复合杂合子 （α₁与α₂双重杂合子）状态；④α°基因的纯合子，4个基因位点都缺失，完全不能合成α链，导致γ4聚合，产生Hb Bart胎儿水肿型。Hb Bart氧亲和力高，在组织中释出氧少，产生一系列病理生理变化。HbH病氧亲和力也高 （比HbA高10倍），但由于患者HbH占Hb的比例不高（＜30%），多数仍是正常的HbA。可是，HbH是一种不稳定血红蛋白，易于在红细胞内发生可溶性沉淀，形成包涵体，导致红细胞破坏 （寿命缩短）而发生慢性溶血。

由于HbF、HbA和HbA2均含α链，故α地中海贫血HbF不增高。由于α链合成缺陷导致过剩的β链和γ链形成可溶性同源四聚体，因此比β地中海贫血的无效造血程度轻，贫血的主要原因是溶血和红细胞总体血红蛋白合成不足。

1.血象

Hb Bart胎儿水肿综合征的Hb＜30g/L，红细胞大小不均，多见靶形、异形及多嗜性红细胞，外周血有大量的有核红细胞，网织红细胞显著增加。

Hb H病其血红蛋白一般为70～100g/L，严重者可低至30g/L 以下，红细胞大小不等，中心浅染区扩大，有异形红细胞，靶形红细胞多见，外周血中可见有核红细胞，网织红细胞轻度增加。

标准型和静止型α地中海贫血患者的Hb多正常或稍降低，可呈小细胞低色素性贫血，红细胞形态轻微改变，可有少量靶形红细胞。

2.血红蛋白分析

应用p H8.6Hb电泳，在Hb Bart胎儿水肿综合征中几乎所有的Hb均为Hb Bart，可有微量的Hb H，没有Hb A、Hb A2及Hb F。

Hb H病患者初生时的Hb Bart约为25%，Hb H量很少量，以后Hb Bart减少，Hb H增多。在年长儿中，Hb Bart微量，Hb H约为5%～30%，Hb A和Hb A2相应减少，Hb F大多正常。

标准型和静止型α地中海贫血在新生儿期或用脐血检测，Hb Bart＞1%。以后用常规的Hb电泳无异常，如应用敏感的方法可查出微量的Hb Bart。

3.细胞变性珠蛋白小体（Heinz小体）

在Hb Bart胎儿水肿综合征和Hb H病的红细胞中，变性珠蛋白小体含量增加，Hb H病患者含变性珠蛋白小体的红细胞平均为40%～50%。在标准型和静止型α地中海贫血中亦偶见红细胞内含变性珠蛋白小体。

4.热不稳定试验与异丙醇试验

Hb Bart胎儿水肿综合征和Hb H病均为阳性，标准型和静止型α地中海贫血患者也可出现异丙醇试验阳性。

5.红细胞盐水渗透脆性试验

几乎所有的Hb Bart胎儿水肿综合征和Hb H病患者的红细胞盐水渗透脆性明显降低，标准型α地中海贫血患者的红细胞盐水渗透脆性也可降低。

6.α、β珠蛋白肽链合成比

Hb Bart胎儿水肿综合征者完全无α链合成，故α、β链合成比为0。α/β比在Hb H病患儿约为0.3～0.6，在标准型α地中海贫血患儿为0.7～0.95，在静止型α地中海贫血者则接近于1。

1.静止型、轻型α地中海贫血无需治疗。

2.中间型α地中海贫血 大多数患者Hb水平可维持在65~113g/L范围内，为轻中度贫血，可正常生活，不需特殊治疗；当伴有感染和服用氧化类药物时，可引发严重的急性溶血。患者预防感染和给予用药指导是十分重要的处置措施。少数贫血较重的中间型患者，由于进行性贫血、巨大肝脾需系统治疗，包括常规的输血和除铁治疗，必要时脾切除治疗。

3.Hb Bart’s胎儿水肿综合征 患者通常不能存活，于妊娠中晚期或出生后数小时死亡。

1.遗传咨询

患者的父母或其他家庭成员、地中海贫血筛查阳性的基因携带者，尤其是夫妻双方均为致病基因携带者，都应进行必要的遗传咨询、婚前检查，指导该病的治疗、预防及相关内容。

2.产期诊断

通过遗传咨询，建议高风险孕妇抽取羊水或脐带血进行基因诊断，指导高风险夫妇在知情选择的前提下，避免重型和中间型地中海贫血患儿的出生。除上述传统的产前诊断外，近几年来，母体外周血无创产前检测以及植入前产前诊断技术都在快速的发展，不久的将来，或可广泛地应用于地中海贫血产前诊断。