英文名称 ：paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变导致红细胞膜病变而引起的慢性溶血性疾病，临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠后溶血加重为特点。男女均可发病，男性较多。多见于青壮年，小儿时期极少见。

目前认为，PNH的病因在于后天获得性造血干细胞基因突变。PNH患者外周血中，正常和异常红细胞、粒细胞、单核细胞和血小板同时存在，提示异常细胞起源于骨髓中的一个克隆。早有研究发现，G-6-PD变异的女性杂合子患者可见异常的PNH及红细胞，且均具有一个同工酶。该酶基因位于X染色体上，因而推测，这些异常细胞起源于具有上述同工酶的单一祖细胞。该发现及近年来大量研究均有力支持异常细胞群起源于单一祖细胞的观点。导致造血干细胞发生基因突变的确切原因尚不清楚。临床上PNH与再生障碍性贫血可相互转化或同时存在，因而推测可能的发病机制是某种致突变源使造血干细胞发生突变，加上病毒、某些药物等因素导致免疫功能失调，使正常造血干细胞受损而减少，突变的造血干细胞有机会增殖而发病。这一学说尚需研究证实。

PNH的病理生理主要与细胞膜表面缺乏一组糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinosital, GPI）连接蛋白有关；而GPI连接蛋白的缺乏又继发于GPI锚合成缺陷：

（1）GPI锚合成缺陷：几乎所有PNH患者都有PIG-A基因（定位于Xp22）异常。该基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，无法形成完整的GPI锚。

（2）GPI连接蛋白缺陷：PNH患者异常细胞上至少有15种蛋白质发生不同程度的缺乏，与异常细胞的功能密切相关。此类蛋白质分为补体防御蛋白、免疫分子、酶类、受体类及功能未知的粒细胞蛋白质类等。

PNH患者红细胞对补体溶血敏感性增强的主要原因是细胞膜缺乏CD55和CD59两种膜蛋白，导致对膜表面补体活化的调控作用减弱。CD55又称衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF），能增加转化酶复合物解离或衰变的速度。异常PNH细胞膜上CD55缺乏使转化酶活性增高，导致更多的C3沉积于膜上。CD59又称反应性溶血膜抑制剂（membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL），能抑制补体活化过程中C8和C9之间的相互作用。PNH红细胞上的CD59缺乏可导致红细胞对补体溶血作用的敏感性增强；但PNH异常血小板上的CD59缺乏并不导致血小板破坏，而主要在PNH并发静脉血栓形成中起作用。因PNH血小板上多聚C9复合物的形成调节障碍，导致更多的C9复合物插入膜中，产生更多的血栓素，而PNH的异常血小板又对血栓素的反应特别敏感，所以PNH患者易于并发血栓形成。PNH患者粒细胞上Fcγ受体Ⅲa（CD16a）缺乏可以使患者易于感染，特别是血源性感染。

乙酰胆碱酯酶活性降低是本病特征之一。PNH红细胞乙酰胆碱酯酶活性降低程度与病情轻重相平行。该酶活性降低可能继发于红细胞膜脂质异常，与溶血的发生无关。PNH患者其他细胞蛋白质，如CD58、CD14、CDw52、乙酰胆碱酯酶、白细胞碱性磷酸酶、尿激酶受体、叶酸受体等丢失的意义不明。

根据红细胞对补体溶血敏感性的不同，将PNH红细胞分为三种：①极敏感红细胞：对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25~30倍；②中度敏感红细胞：对补体的敏感性较正常红细胞高3~5倍；③正常红细胞：临床上约78%PNH患者同时存在极敏感红细胞和正常红细胞两种细胞，约9%同时存在极敏感红细胞和中度敏感红细胞两种细胞，其余患者同时存在中度敏感红细胞及正常红细胞两种细胞，极少数患者只有中度敏感红细胞。临床表现的严重程度与极敏感红细胞细胞群所占比例有关。当极敏感红细胞占20%~50%时即可发生血红蛋白尿，中度敏感红细胞所占比例虽然高，但其临床表现大多较轻，可无血红蛋白尿。此外，一些患者敏感红细胞所占比例可随病情发展而改变；有的患者经数月或数年后，敏感红细胞所占比例减少，病情也随之减轻或缓解。

本病在睡眠时病情加重，其原因未明，可能因睡眠时血流缓慢，组织和器官内酸度升高，使血液趋于酸性而致溶血。此外，感染、特别是病毒性感染、药物（如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃啶、铁剂等）、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。

1.血象

多为正细胞正色素性贫血，如合并缺铁则呈小细胞低色素性贫血。网织红细胞常增高，有时减低；白细胞数常减少，合并感染时常升高。血小板常减少。

2.骨髓象和骨髓培养

不同患者或同一患者在不同的病期中其骨髓象可有不同。多数患者的骨髓增生活跃，以中幼红细胞和晚幼红细胞增生为主，多见于血红蛋白尿发作者；少数患者的骨髓增生减低或重度减低，多见于血红蛋白尿不发作者。骨髓铁染色常阴性，但经多次输血或骨髓增生低下者，其骨髓铁正常或增多。骨髓培养常可发现CFU-E和CFU-GM等的集落数少于正常。

3.尿检查

可见血红蛋白尿，潜血试验阳性。含铁血黄素试验（Rous试验）阳性。

4.特殊溶血试验

（1）酸溶血试验（Ham试验）：其原理是PNH异常红细胞在酸化血清后（pH值为6.2），易被补体旁路激活的补体攻击而破裂。此试验有较强特异性，阳性是诊断本病的重要依据。该试验的敏感性取决于血清中镁离子的浓度。如果血清中镁离子浓度调升到5mmol/L，则可提高该试验的敏感性。但是，该试验难以检测小的异常细胞群和对补体中度敏感的红细胞。

（2）蔗糖溶血试验：这是一种简便的筛选试验。其原理是在离子浓度低的蔗糖溶液中，补体血清与红细胞膜的结合加强，造成红细胞膜的缺损，使红细胞内的血红蛋白溢出而溶血。本试验比酸溶血试验敏感，但特异性较差，如在巨幼红细胞贫血、免疫性溶血性贫血和粒细胞白血病等均可出现阳性。

（3）蛇毒因子溶血试验：本试验也有较强的特异性，敏感性较Ham强，比蔗糖溶血试验略差，其原理是从眼镜蛇提取出的一种蛇毒因子（本身没有溶血）在血清的协同下通过激活补体旁路使PNH异常红细胞破裂而溶血，正常红细胞则不发生溶血。

（4）补体溶血敏感试验：通过观察使抗体致敏红细胞发生溶血所需要的补体量，可以判断异常红细胞的比例及其对补体溶血的敏感程度。

5.GPI连接蛋白检测

一旦怀疑有PNH可能，可用红细胞、粒细胞和血小板相应的单克隆抗体结合流式细胞仪分析检测血细胞CD55和CD59的表达。该试验在粒细胞和血小板易于操作，优点明显；而且这两种细胞群中的异常细胞占比要高于红细胞，这与血循环中异常粒细胞和血小板的正常寿命有关。一般而言，CD59缺乏最常见。目前认为，检测粒细胞或红细胞上GPI连接蛋白敏感性高、特异性强、结果可靠。由于流式细胞仪分析的敏感性和可靠性高于上述特殊溶血试验，因此已成为诊断本病的主要实验室依据。

尚无特效治疗。部分患者可有一段时间无症状，无需治疗，但应注意避免过劳和防治感染，禁服阿司匹林等药物，以减少血红蛋白尿的发作。

溶血的治疗：在急性溶血发作时用泼尼松1~2mg/（kg·d）治疗，可减轻溶血，至少需服药2周以上，疗效出现后，可给予小剂量［0.3~0.5mg/（kg·d）］维持。维生素E有稳定红细胞膜和防止溶血的作用，每日肌内注射100mg或口服每次100mg，每日3次，经3~4周后溶血现象减轻、红细胞和血红蛋白增高。

贫血的治疗：①贫血明显者可输血，但不宜输全血，这是因为全血中的白细胞能激活补体，促进溶血。此外，血浆中的ABO凝集素也可能破坏患者的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤三次的红细胞，输入红细胞不仅可纠正贫血，还可间接抑制造血，使骨髓产生对补体敏感的红细胞减少，从而减轻溶血。②雄激素的使用：有刺激红细胞生成的作用，可用氟甲睾酮（fluoxymesterone），剂量为 1~2mg/（kg·d），产生疗效后用小剂量维持（10~30mg/d）。也可用丙酸睾酮，但在治疗前和治疗中应检查肝功能，本病可能有肝功能损害，应予注意。③如有缺铁，可补铁。但应注意，铁剂可诱发溶血，这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关。补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输血，以抑制红细胞的生成，可防止溶血加重。

骨髓移植：有较好的疗效，为根治本病提供了新手段。目前正在临床经验积累中。

此外，每次用6%右旋糖酐10~20ml／kg静脉滴注，有暂时减轻溶血的作用。并发急性血栓形成时，可用溶栓剂（如链激酶、尿激酶等）治疗。一旦转安，可用肝素治疗。之后，可用抗凝剂华法林衍生物或双香豆素治疗。脾切除无效。