英文名称 ：acquired pure red cell aplasia

获得性纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）是指多种病因所致的骨髓单纯红细胞生成障碍，粒系和巨核系增生正常或轻度受累的贫血。确切发病率不详，与性别、年龄、地域及人种无明显相关性。

按病因分为原发性和继发性。后者又称儿童暂时性幼红细胞减少症、一过性原始红细胞缺乏症、急性造血功能停滞或急性再障危象。

1.原发性

病因不明，多与B淋巴细胞和（或）T淋巴细胞异常免疫有关。

2.继发性

病因可能与下列因素有关。

（1）胸腺瘤及某些实体瘤：胸腺瘤是继发性PRCA最常见的病因，约50%PRCA患者为胸腺瘤。女性多见（为男性的3～4.5倍），不伴胸腺瘤的PRCA则多见于男性（男性是女性的2倍）。

（2）感染：各种细菌、病毒（EB病毒、腮腺炎病毒、HPV-B19病毒、CMV病毒、HIV、T细胞白血病／淋巴瘤病毒、肝炎病毒及流行性出血热病毒等）及支原体（肺炎支原体）等。

（3）恶性血液病：恶性淋巴瘤、慢性粒细胞白血病（CML）、血小板减少性紫癜（ITP）及急性淋巴细胞白血病（ALL）；PRCA可发生于B或T淋巴细胞增殖性疾病，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）是继发性PRCA最常见的病因。美国单中心研究表明，大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是继发性PRCA最主要的潜在疾病，而在日本，LGLL是继发性PRCA的第二潜在疾病，在表现出明显的淋巴细胞增殖前，PRCA为其主要表现。要求骨髓形态学检查、免疫分型及淋巴细胞TCR重排分析，排除LGLL。染色体检查排除染色体异常。

（4）药物和毒物：最常见的有异烟肼、硫唑嘌呤和甲基多巴，其他还有哌嗪类、有机磷酸盐、氯霉素、青霉素、D-青霉胺、解热镇痛药、磺胺类、丙戊酸、苯妥英钠、镇静剂和杀虫剂等；HIV感染的患者应用高效抗反转录病毒药物齐多夫定及拉米夫定治疗过程中可发生PRCA，在停药后病情很快缓解。近期有抗病毒药物齐多夫定及化疗药物氟达拉滨导致PRCA的报道。

（5）慢性溶血性贫血：如遗传性球形红细胞增多症、镰状细胞贫血、β-地中海贫血及获得性溶血性贫血等。

（6）结缔组织病（SLE、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病及Sjögren病）；SLE患者的血清中存在抑制因子，如抗红系祖细胞或抗EPO抗体，也有报道存在异常T细胞，抑制红系祖细胞的生长。

（7）自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺功能减退症、自身免疫性慢性肝炎、血管免疫性母细胞淋巴腺病及ABO血型不合异基因造血干细胞移植后及EPO治疗后抗EPO抗体等。

（8）其他：严重营养不良、严重肾衰竭及妊娠继发PRCA。

确切发病率不详，与性别、年龄、地域及人种无明显相关性。

目前认为获得性纯红细胞再生障碍性贫血主要病理机制为T淋巴细胞介导的骨髓红系暴增性集落形成单位（BFU-E）及红系集落形成单位（CFUE）免疫损伤。在上述患者体内Tγ及自然杀伤（NK）细胞数量明显增高，体外培养显示Tγ细胞对BFU-E及CFU-E均表现出明显的抑制作用，从而抑制红系造血。无论是原发还是继发，发病机制多认为与异常免疫相关，涉及多个因素。

（1）病毒直接损害：在抑制红系的病毒感染中，人类微小病毒B19病毒（human parvovirus B19，HPV）是最常见的因素。这种DNA病毒具嗜血细胞性，对BFU-E和CFU-E具特异趋向性及高度亲和力，病毒结合在细胞膜的P抗原上，受体为红细胞糖苷脂，B19病毒侵入BFU-E及CFU-E后迅速在红系祖细胞中增殖，其非结构蛋白直接诱导红系祖细胞凋亡，直接损伤红系祖细胞，抑制CFU-E，骨髓红系造血抑制，导致网织红细胞显著减少及中到重度贫血，但不影响髓系细胞。在健康宿主很少诱发PRCA，多数病例发生在淋巴细胞增殖性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染以及应用免疫抑制剂等免疫缺陷状态。免疫功能缺陷及应用免疫抑制剂治疗的患者易并发持久性HPV感染，导致慢性难治性PRCA。肝炎病毒诱发PRCA多为丙肝病毒，与肝炎病毒诱发再生障碍性贫血（AA）的机制相似，可能为病毒直接攻击红系祖细胞，或者产生的抗病毒抗体不能识别自身红系祖细胞而阻滞其生长。已有EB病毒感染相关PRCA及重症甲型肝炎相关PRCA的报道。

（2）机体免疫功能异常：感染（特别是病毒如甲、乙型肝炎病毒）或肿瘤（如胸腺瘤）可诱发患者免疫调节紊乱，产生抗遗传型抗体IgG或IgM，抗自身正常祖细胞；及抑制性T细胞（CD8＋细胞）介导红系祖细胞的损伤。患者CD3^＋细胞和CD8^＋细胞亚群升高，CD4／CD8^＋比值下降并倒置，异常增高T淋巴细胞的活化程度也明显增高。这些增高并活化的CTL通过直接或间接作用抑制红系造血，成为引起PRCA的一个重要因素。部分患者血清干扰素水平、T抑制细胞数量及NK细胞活性均有增加；CD10阳性的激活淋巴细胞数量增加；约60%患者血清含红系造血干细胞的抑制因子，25%患者检出抑制红系造血干细胞的CD8^＋细胞，尚有部分患者可检出抗EPO抗体。这些免疫抑制因素可分别抑制红系祖细胞或抗相应红系造血刺激因子，从而使红系造血干细胞增殖分化停滞于原始阶段，骨髓BFU-E和CFU-E生成减少。胸腺瘤所致获得性PRCA与克隆性T细胞增殖有关，患者体内可产生抑制性T细胞，抑制红系分化。这些患者可表现为外周血B淋巴细胞计数下降、CD4^＋T淋巴细胞降低以及CD4／CD8^＋细胞比值倒置。

（3）药物相关性：某些药物对BFU-E及CFU-E有直接毒性作用或血清中有IgG抑制物在药物参与下抑制红系生长。

（4）ABO血型不相合的异基因干细胞移植：ABO血型不合，特别是ABO主侧血型不合的异基因造血干细胞移植后，是由于受者体内残存的浆细胞分泌抗A或抗B同种凝集素持久存在，抑制了供者的红系祖细胞，A抗体是导致PRCA的主要危险因素。移植后血红蛋白和网织红细胞处于较低水平，A抗体浓度较高。用泼尼松治疗后，A抗体逐渐下降，贫血逐渐纠正。还可能与输血有关的B19感染、非ABO凝集素抗体及CsA使用有关。受者／供者间血型为O型／A型的移植与PRCA的发生显著相关。移植前采用供者血型的血浆作血浆置换有可能防止PRCA的发生。

（5）抗促红素抗体：慢性肾病贫血患者长期使用rHuEPO过程中，体内产生抗rHuEPO抗体，既针对外源性EPO，也针对内源性EPO，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重的不良反应，皮下注射的发生率高于静脉注射；有研究发现，在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。

按血象及骨髓增生程度将本病分为三型：①纯红细胞再生障碍性贫血型：血象仅红细胞减少，骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生低下或缺如，易见巨型原红细胞，网织红细胞0～0.005。②中间型：血象中有两种血细胞减少，偶有全血细胞减少。网织红细胞0～0.002，骨髓增生活跃，呈纯红细胞再生障碍性贫血，易见巨型原红细胞。③再生障碍型：骨髓增生低下或明显低下，不易见到巨型原始细胞，血象中全血细胞减少，网织红细胞0～0.002。

骨髓活检光镜病变：①骨髓增生程度正常（41vol%～60vol%）、较活跃（61vol%～80vol%）或增生减低（少数病例）；②粒、红系细胞比例明显增高，散在少量中、晚幼红细胞；③粒系各阶段细胞比例大致正常，中幼和早幼粒细胞可稍增多；④巨核细胞数量和形态大致正常；⑤淋巴细胞散在或局灶性分布（有的病例）。

1.外周血象Hb22～125g／L，平均56g／L。红细胞MCV正常，为正细胞正色素性贫血。大部分患者的网织红细胞＜0.001或0。WBC正常，少数患者（约10%）中性粒细胞减少（ANC＜1.0×10⁹），20%的患者可能由于合并感染出现WBC＞10×10⁹／L。血小板数多正常，减少者约5%。可全血细胞减少。

2.骨髓象红系明显受抑制，各阶段有核红细胞明显减少（0.03～0.05），常伴有成熟障碍；粒红比例为（6.5～173）∶1，淋巴细胞比例相对增多。粒细胞系轻度改变，成熟停滞于晚幼阶段，中性粒细胞轻度巨幼样变，核分叶过多或畸形，胞浆空泡，中毒颗粒；巨核细胞系统异常增加，可有核左移，分叶过多，血小板形成功能差。继发性者易见巨型原始红细胞，胞体20～60μm，呈类圆形或不规则形，胞浆深蓝，有环核淡染带，有伪足，空泡，偶有嗜天青颗粒；胞核大呈圆形或卵圆形，偶见多核，染色质疏松呈网点状，紫红色，偶有空泡，核仁1～2个，大小不等，形态不一，偶见胞核分叶状，可见核分裂。易见巨大网状细胞，均为急性造血停滞的特征之一。恢复期红系呈反跳现象，出现幼红及大量红系有核细胞的异常有丝分裂。

3.原发性者可有低丙种球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白、补体下降、抗核抗体、抗人球蛋白试验阳性以及淋巴细胞γδ受体基因重排等。

4.其他病毒相关检查，如BV19-DNA；影像学检查（X线胸部后前位、侧位和20°斜位摄片，CT扫描）排除胸腺瘤或其他肿瘤。

发病机制主要是免疫介导，尤其是细胞免疫，因此免疫抑制治疗仍然是首选。应根据不同的致病机制制订治疗策略。

1.治疗基础疾病及去除病因

诊断明确后，必要时予输血治疗。原发性者，10%～12%患者表现为短病程或自限性，建议至少观察1个月，如果1个月后红系造血无改善，才考虑免疫抑制剂治疗。药物诱发的PRCA停用可疑药物，多数患者停药后可自行恢复。rhEPO诱导的PRCA可以停药、换剂型及加用免疫抑制剂治疗；继发于胸腺瘤者，胸腺切除后约50%的患者贫血可望4～8周恢复正常红系造血，无需其他治疗而获得完全缓解（CR）。效果不佳者继用硫唑嘌呤等免疫抑制剂能改善贫血。其他肿瘤患者也应积极治疗原发病。

2.糖皮质激素

为本病一线治疗用药，特别是自身免疫性疾病、胸腺瘤切除后无效及ABO血型不合移植后的PRCA等可选用泼尼松治疗。泼尼松1～2mg／（kg·d），分次口服直至缓解，一般2周（5～15天）网织红细胞上升，2～3周血红蛋白增加，2～6周可达100g／L以上，40%患者4周内有效，逐渐递减，3～4个月停药。泼尼松治疗无效，可试用大剂量甲基泼尼松龙治疗，加用丹那唑等雄激素可提高疗效。但有80%患者在停药后复发。

3. IVIG

用于r-HuEPO相关的PRCA、微小病毒B19感染及泼尼松治疗无效的病例，剂量0.4g／（kg·d），连用5天。大剂量IVIG可通过其Fc受体阻断单核-吞噬细胞系统功能，起到免疫调节作用，同时亦有抗感染效应，对于微小病毒B19感染诱发的PRCA，应用大剂量IVIG冲击治疗可取得较好疗效，但大多需要反复多疗程输注，直至病毒清除。

4.免疫抑制剂

（1）CsA对原发者可作为一线治疗药物，剂量为3～8mg／（kg·d），血药浓度调整到150～250ng／ml，疗程不短于3个月，多数患者需要服用1～2年。CsA对预防复发有重要作用。复发病例可以CsA联合皮质激素，仍有40%～60%患者达缓解。胸腺瘤相关PRCA对CsA的反应良好。

（2）糖皮质激素和CsA失效患者及T细胞介导的PRCA，可以使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG），其应用方法和疗程同重型再生障碍性贫血的治疗，有效率接近50%，有效病例在数天内即可获缓解。可与其他免疫抑制剂联合使用。

（3）环磷酰胺、硫唑嘌呤及干扰素等也可用于自身免疫性疾病相关的PRCA。CTX的用量：成人从50mg／d开始口服，加甲基泼尼松龙（PSL）20～30mg／d，在白细胞及血小板允许情况下，CTX每1～2周加50mg直到最大剂量150mg／d，维持该剂量直到缓解或出现骨髓抑制，有效患者平均11～12周见到效果。见效后PSL逐步减量停用，达到血液学缓解后3～4个月内逐渐减量停用CTX。长期使用CTX对性腺有毒副作用及容易引起肿瘤，建议CTX作为诱导缓解，口服给药，6个月后转CsA维持。

5.血浆置换和免疫吸附

可清除血浆中的抑制物。

血浆置换术：对于ABO血型不合的allo-HSCT后并发的PRCA还可采用供者血型的血浆置换术，停用免疫抑制剂（如CsA）或者是行供者白细胞输入以增强移植物抗宿主反应，也可应用rHuEPO。有报道采用人类脂肪组织来源间充质干细胞（AMSC）挽救治疗，1.5×10⁶／kg静脉输注。

 6. r-HuEPO

r-HuEPO可增加其他药物治疗PRCA的疗效（患者体内EPO水平＜200U／L）。开始治疗前，有条件者应先测定患者EPO水平及是否存在EPO抗体。

7.单克隆抗体（单抗）

美罗华（CD20单抗）用于B细胞介导的体液免疫诱发的PRCA，推荐剂量每次375mg，每周1次，共2次，同时配合应用其他免疫抑制剂，疗效显著。即使小剂量也取得了很好的疗效［利妥昔单抗150mg／m2，每周1次，连用3周（总剂量900mg）］。对于ABO血型不合的allo-HSCT后继发PRCA患者，CD20单抗亦是有效的治疗方法之一。Alemtuzumab（Campath 21H，CD52单抗）应用于T细胞介导的细胞免疫因素导致的PRCA（如T-CLL、大颗粒淋巴细胞白血病及LGLL），仅在传统免疫抑制剂无效的难治性PRCA患者使用，但需要CsA维持。CD20单抗和CD52单抗可能对氟达拉滨导致的PRCA治疗有效。达利珠单抗（daclizumab）为抗白细胞介素2（IL-2）受体的单克隆抗体，IL-2受体表达在活化T细胞上，阻断IL-2受体可降低活化T细胞的活性和增殖，达利珠单抗可显著降低T细胞活性，应用于T细胞介导细胞免疫因素导致的PRCA。

8.切除脾脏

药物治疗无效需要频繁输血的病例，可考虑切除脾脏治疗，有效率仅14%，术后需继续用免疫抑制剂。

9.造血干细胞移植

难治及复发者可做HLA相合的造血干细胞移植。

再生障碍性贫血是各种原因引起的骨髓造血组织减少、造血功能衰竭而发生的贫血。临床表现以贫血、出血、感染为特征。治疗需要较长的时间，患者对此应作好充分的准备，并积极配合治疗。

1.感染的预防

（1）注意增减衣服，避免受凉。

（2）注意皮肤清洁，勤洗澡、更衣、剪指甲。

（3）居室定时通风，少出入公共场所，外出时戴口罩。

（4）注意口腔卫生，餐后漱口。

（5）注意肛周清洁，便后坐盆，女病员注意会阴清洁。

（6）若出现咽痛、咳嗽、流涕、尿频、尿痛、牙龈肿痛、穿刺／破损、红肿等，应及时告诉医护人员，以便早期处理。

2.出血的预防

（1）避免外伤或身体受挤压。

（2）禁用硬毛牙刷刷牙，牙签剔牙，进食宜慢，避免口腔粘膜及牙龈受损。

（3）禁止挖鼻孔，必要时涂石蜡油，以防鼻腔粘膜干燥。

（4）注意小便颜色，女病员注意月经量及时间。

（5）若出现头痛、头晕、恶心呕吐等症状应及时报告并卧床休息，头部制动。

（6）穿刺部位在拔针后应按压5分钟以上，且24小时内避免热敷。

3.服药注意

严格遵医嘱服药，不能自行调整或减量。

4.生活照顾

（1）进食清淡易消化、富含维生素食物。避免辛辣、刺激、过冷、过硬食物。

（2）保持生活规律，情绪稳定，适当活动，避免过劳。

（3）有贫血、出血者，需限制活动。有头晕头痛、恶心呕吐、视物模糊者应注意卧床休息。

5.其他

（1）避免疾病的诱因。如接触有害化学物质、辐射。

（2）为了鉴别诊断需要抽骨髓做组织活检。

（3）有条件者可能需要作骨髓移植。

（4）输入人类胸腺细胞球蛋白和抗人类淋巴细胞球蛋白时，可能会出现过敏反应。输注过程中若有不适，应及时告诉医护人员。

（5）药物环胞素可引起牙龈增生、多毛等。用药过程中要坚持监测肝、肾功能。

6.自我监测

（1）注意自身面色、大小便颜色有无改变，皮肤粘膜有无出血等。若有不适及时就医。

（2）定期门诊复查。

1.目前继发性再障患者有增多趋势，可能与病毒感染和环境污染有关系。临床有的患者发病前有病毒感染历史，如病毒性感冒，许多再障患者乙肝、丙肝抗体阳性，说明患者曾经感染过肝炎，因此增强体质，防止各种病毒感染，加强环保措施，对预防再障有一定作用。

2.加强劳动保护措施 农民在喷撒化肥、农药时应做好自身的防护；对接触有毒物工人也要加强保护，凡经常接触放射线等有害物质者，应严格遵守操作规程，定期做血象检查。

3.严格掌握应用对骨髓造血机能有害的药物，宣传滥用药物的危险，对偏方、验方的应用，如无经验，也要特别注意对血液的影响，应定期限查血象，对一些能抑制骨髓的药物，一定要在医师的指导下应用。