英文名称 ：atypical HUS

随着基因学检测的快速发展，发现表现为aHUS的患者中还有其他非补体系统相关蛋白基因突变所致者，故又将aHUS分为补体介导 aHUS（complement-mediated aHUS）和非补体介导aHUS（non-complement mediated aHUS）。后者如目前已报道的甘油二酯激酶（diacylglycerol kinase ε，DGKE）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）、血纤维蛋白溶酶原（plasminogen，PLG）及甲基丙二酸尿和同型胱氨酸尿C蛋白（methylmalonic aciduria and homocystinuria type C protein，MMACHC）基因突变所致的aHUS。

1.补体介导aHUS 

自 1998 年 Warwicker报道H因子基因突变导致aHUS，现已发现120种以上的补体旁路调节基因突变与aHUS相关。

（1）携带与补体旁路途径相关蛋白基因突变

①H因子基因突变：最常见，检出率为20%~30%。H因子是旁路途径的主要调控因子，是I因子的辅助因子，也是与B因子竞争性结合C3b的加速衰变因子。目前在散发和家族性aHUS中已发现100种以上不同的突变，主要是杂合突变，多集中在C端的 C3b结合位点SCR19-20，突变虽然不影响血H因子水平，但与配体（C3b、氨基多糖、肝素）结合能力下降。此外，H因子相关蛋白1~5（complement factor H-related protein，CFHR 1~5）的基因紧邻H因子基因，CFHR 3~5具有辅助因子活性，CFHR 1~2可抑制C5转换酶、C3转换酶形成。临床上常见的基因异常为CFHR与H因子基因发生非等位基因同源重组的融合基因出现，产生的杂交H因子功能丢失。目前已报道与aHUS相关的6种杂交类型。②CD46（MCP）基因突变：见于8%~10%的 aHUS。MCP是I因子介导裂解C3b的辅助因子，现已发现40种突变，多数为杂合突变，集中位于MCP细胞外C3b结合位点，导致MCP表达下降，与C3b结合减弱和辅助因子活性减低。③I因子基因突变：见于4%~10%的aHUS。I因子是重要的补体旁路调节因子，在特定的辅助因子H和MCP存在下裂解C3b。已发现的40种突变均为杂合突变，主要位于编码丝氨酸蛋白酶的外显子，导致I因子水平减低或蛋白水解活性异常。④C3基因突变：见于4%~8%的 aHUS，但日本报道高达31%。C3是肝脏合成的关键补体蛋白，多为杂合突变，主要位于H因子结合位点，使C3与H因子、MCP的结合减低，导致I因子介导的C3b灭活受损，属于功能获得性突变。少见的C3p.R139W突变增加C3与B因子的结合，形成高活性的C3转换酶。⑤B因子基因突变：见于<1%~4%的aHUS。目前已发现4种杂合突变，也属于功能获得性突变，使B因子过度与C3b结合，增强C3转换酶的稳定性和活性，血C3非常低。

研究发现在相关补体突变基因的携带者中，aHUS的外显率约是50%~60%，即家族中携带补体基因突变者仅部分人发生aHUS，提示aHUS的发生和进展必须存在其他的基因修饰（常见H和CD46基因多态性修饰其风险）和环境因素的调控，即一种以上补体因子的基因突变或与风险增加的多态性突变同时存在，在aHUS发展中起重要因素（多重打击学说）。

（2）获得性旁路途径补体调控缺陷

获得性H因子自身抗体相关aHUS，占aHUS的5%~20%，印度报道更高，占56%。多见于5~10岁儿童。抗H因子抗体IgG与H因子SCR19和20位点结合，抑制了H因子与C3在细胞表面的结合，从而抑制了H因子对补体旁路途径的调控作用。该抗体本身还可导致绵羊红细胞溶解，溶解程度与抗体滴度相关，可受H因子抑制。多数抗H因子阳性患儿存在CFHR1基因纯合缺失，有时也可见CFHR3或CFHR4纯合缺失，其导致自身抗体出现的机制不清，推测：H因子存在自身抗原表位，当微生物分子靠近该区域结合时，其位点被表达，CFHR1蛋白也存在一个结构类似的自身抗原性的表位，起到免疫耐受作用。当缺乏CFHR1而免疫耐受丢失时，导致自身免疫性aHUS发生。

2.非补体介导aHUS

一些非补体系统的蛋白基因突变，同样也有aHUS的表现。①THBD基因突变：2009年首先被报道，见于3%~5%的aHUS。THBD为抗凝血糖蛋白，降低凝血酶的凝血活性、增加其激活蛋白C的活性，同时可灭活C3a和C5a、促进I因子介导C3b灭活。常见为杂合突变。②DGKE基因突变：2013年首先被报道，见于8%的患者，有纯合突变及复合杂合突变。DGKE是脂质激酶家族蛋白，使花生四烯酸甘油二酯磷酸化为磷脂酸，终止其介导的蛋白激酶C信号通路激活（该信号通路激活可促进凝血酶诱导的血小板激活及促凝因子的释放），具有抗凝血作用。③PLG基因突变：目前报道了4例患者。PLG是纤维蛋白溶酶的前体，降解纤维蛋白凝胶，阻止血小板聚集，并可激活C3、C5。④M MACHC基因突变：MMACHC参与维生素B₁₂又称钴胺素（cobalamin，Cb1）在细胞内的代谢，其基因突变使Cb1不能转化为甲基钴胺素（蛋氨酸合成酶的辅酶，将同型半胱氨酸转为蛋氨酸）和腺苷钴胺素（甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，使甲基丙二酸单酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A，将甲基丙二酸转为琥珀酸，参与三羧酸循环），引起伴高胱氨酸尿症的甲基丙二酸尿症，内皮细胞损伤。25%表现有aHUS，或为首发症状。⑤其他：新近发现引起家族性常染色体显性遗传肾病综合征的反式甲酸2（inverted formin 2，INF2）基因突变，可诱发aHUS，阻断补体激活的药物依库利珠单抗（eculizumab）治疗无效，其机制不清。

1.血浆置换

是aHUS的一线治疗。新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）不但能补充正常的 H、I、B、C3等成分，经过置换还能去除突变的补体成分、抗H因子抗体及可能存在的参与内皮损伤、促进血小板凝聚的炎症和血栓形成因子。一经诊断aHUS，尽快开始，FFP 1.5倍血浆量或60~75ml/kg，每天一次（至少 5天）至血小板正常、溶血停止（血乳酸脱氢酶和血红蛋白正常）及肾功能持续改善几天后，逐渐减少置换次数，根据病情几周或几个月后停用。常见血浆置换的并发症有管路阻塞、低血压及过敏。

如即刻没有条件进行血浆置换，可给予FFP输注10~20ml/kg，但应注意过敏、容量负荷过高、高血压、心衰及高蛋白血症等并发症。

因MCP是膜蛋白，不是循环中的血浆因子，故MCP基因突变患儿血浆置换无明显效果。对STX-HUS的益处证据也不足，但有些中心仍报道对严重危及生命的患儿有效，推测其可补充前列腺素 I₂（prostaglandin I₂，PGI₂）生成刺激因子、补充PGI₂及补充其他抑制血小板聚集的因子，去除某些促炎症及血栓因子或毒素结合的抗体。对Sp-HUS是否给予血浆置换，也存在争议，因为成人血浆中含有针对TF抗原的IgM抗体及神经氨酸酶，故多数学者推荐避免应用，但临床中罕见给血浆或未洗涤RBC后病情加重的报道，而且血浆置换能够去除抗TF抗体和血浆神经氨酸酶活性，对重症Sp-HUS治疗可能有效。对严重的新生儿或小婴儿Sp-HUS，尚可进行换血治疗，不但能够清除循环中的抗TF抗体和神经氨酸酶，还能清除TF暴露的RBC。

2.阻断补体激活

依库利珠单抗（eculizumab）是一种抗C5单克隆抗体，与C5特异性结合，阻断其分解为C5a和C5b，从而阻止攻膜复合物C5b-9的形成，目前已作为补体介导aHUS的最佳有效治疗方法，85%可达缓解，也被推荐为一线治疗方案，对有补体系统参与致病的STX-HUS及Sp-HUS等重症病人，也有有效的报道。不同体重儿童 eculizumab的推荐方案见表1。但由于aHUS易复发，具体eculizumab需要维持用药多长时间目前尚无统一意见，该药主要的副作用为增加感染奈瑟菌脑膜炎球菌的机会，一方面建议用药前给予疫苗注射和/或青霉素、阿莫西林等抗生素预防，另一方面建议病情控制并完全恢复后逐渐停药，复发时再次给予治疗，从而减少持续用药感染的风险。

表1 不同体重儿童eculizumab的推荐方案

注：如果与血浆置换或血浆输注联合治疗时，则每次血浆置换后的60分钟内再给予300mg或600mg，或每次血浆输注前60分钟内再给予300mg/每单位血浆。