英文名称 ：Bone metastasis of thyroid cancer

虽然甲状腺肿瘤仅占整个人类肿瘤的1%，但它是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。对于病理科医师、外科医师及肿瘤科医师来讲，它都是一个挑战。甲状腺癌多发生在年轻人和中年人，世界上每年有122 000例新发病例。甲状腺癌的发生率女性是男性的3倍。甲状腺癌每年发生率已增至4%，在女性居所有恶性肿瘤的第8位。年龄在15～24岁的人群当中，甲状腺癌占所有诊断的恶性肿瘤的7.5%～10%。甲状腺癌在白人中发生率高于黑人。据1996～2000年期间数据统计，虽然各个年龄段都可发生甲状腺癌，但高发年龄在女性为50～54岁，在男性为65～69岁。

在上皮肿瘤中，滤泡细胞来源的癌远远多于C细胞来源。据美国国家癌症数据库统计，在1985～1995年10余年期间53856名甲状腺癌患者接受治疗，80%为乳头状癌，11%为滤泡癌，3%为Hürthle细胞癌，4%为髓样癌，2%为未分化癌。在2003年，在美国近1400名患者死于甲状腺癌。虽然甲状腺癌多见于女性，但死亡率男性高于女性。

环境因素、遗传因素和激素等均可导致甲状腺癌。暴露于离子放射是目前唯一肯定的引起甲状腺癌的环境因素，通常是乳头状癌。年轻的甲状腺腺体比任何器官都更容易在放射介导下发生癌变。事实证明，甲状腺是唯一一个少于0.1Gy剂量就可致癌变风险的器官。在女性，尤其是有家族史的人群当中，放射更易导致甲状腺癌的发生。认为遗传因素在甲状腺癌的发生中也较重要。接受放射在前5年，每年发生率为2%，30年发生率达到高峰，40年依然有较高的发生率。成人暴露于¹³¹I照射致癌可能性小甚至是无。在1986年Chernobyl原子核反应事件中，许多孩子因暴露于放射性碘的微粒而患甲状腺癌。证实¹³¹I和其他短半衰期的放射线潜在致甲状腺癌作用，尤其是对那些年龄小于10岁的孩子。虽然放射所致的甲状腺乳头状癌倾向于更具有侵袭性、有更高复发率，但其预后生存率却与自然发生的病例没有区别。

从治疗的角度来讲，甲状腺癌分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌。

1.分化型甲状腺癌

分化型甲状腺癌主要包括以下三种：

（1）甲状腺乳头状腺癌

甲状腺乳头状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全部甲状腺癌的60%～70%，属于低度恶性肿瘤。好发于年轻女性。男女比例为1∶2.7。20岁以后患者明显增多，30～40岁患病最多，50岁以后明显减少。一般为单发，少数多发，但最小的可为数毫米，易发生颈淋巴结转移，也可血行转移至肺和骨。

（2）甲状腺滤泡状腺癌

甲状腺滤泡状腺癌较乳头状腺癌少见，约占甲状腺癌的20%，居第2位。多见于中年人，发病率女性多于男性，男女比例为1∶2，发展迅速，为中度恶性肿瘤，多经血液转移至肺、骨。

（3）Hürthle细胞癌

当肿瘤的大部分细胞由Hürthle细胞组成时，这种疾病被定义为Hürthle细胞癌，虽然WHO分期认为它是滤泡型癌的一种变形，但是分子生物学研究认为它更像是乳头状癌。通过FNA或冷冻区分良恶性Hürthle细胞经常是不可能的，但大于4cm肿瘤经常是恶性的。一些人认为Hürthle细胞癌更富有侵袭性，死亡率高，30年死亡率为25%，尤其是年龄大、肿瘤大的患者。甲状腺Hürthle细胞性肿瘤是指由75%及以上的Hürthle细胞（嗜酸性细胞）构成的有完整包膜的甲状腺病变。良性者称为Hürthle细胞性腺瘤（Hürthle cell adenoma，HCA）；恶性者称为Hürthle细胞癌（Hürthle cell carcinoma，HCC），其特点为肿瘤细胞的包膜浸润和（或）血管侵犯。Hürthle细胞的来源尚存在争议，但普遍认为其来源于甲状腺滤泡上皮细胞，为大多角形细胞，细胞核大而深染，胞质嗜酸性，线粒体丰富，具有合成TG和激素的功能。

分化甲状腺癌长期没有症状，通常为单发甲状腺结节。然而，从良性结节中区分出恶性结节比较困难。因为良性结节发生率那么高，而恶性结节发生相对来说又是那么低。而且良恶性结节通常都没有症状。50%的恶性结节因为体检发现，如意外影像学检查或良性结节手术。其余50%患者自己发现，通常是注意到无症状结节。让人遗憾的是大多数患者都在惰性期以后才发现癌的存在，等诊断时可能为相对晚期。对于乳头状癌和滤泡型癌来说远处转移是引起死亡的主要原因。10%的乳头状癌、25%的滤泡型癌出现远处转移，近50%的病例在诊断即有远处转移。远处转移在Hürthle细胞癌和年龄大于40岁的患者中发现率更高，为35%。远处转移位置，在13个研究中报道的1231名出现远处转移的患者当中，肺转移占49%，骨转移占25%，肺和骨转移占15%，中枢神经系统（CNS）或其他软组织转移占10%。远处转移影响患者结局的因素包括患者的年龄、转移的位置、对¹³¹I的摄取能力、胸片结果。虽然一些患者，尤其是年轻患者，远处转移仍可存活数10年，但50%的患者在5年内死亡，与肿瘤的病理类型无关。一些肺转移的患者也出现了长期生存的情况。例如，有一项研究发现，远处转移至肺时，50%的患者10年无病存活，骨转移的患者都没有如此长期的生存。出现肺转移的生存率高，在那些年轻的患者¹³¹I扫描发现弥漫转移，X线没有发现，这是很明显的延长肺转移的无病生存期的因素。那些大病灶肺转移不浓聚¹³¹I和那些小结节转移在X线上可以发现，而¹³¹I不浓聚的，预后差。

预后男性比女性差。一项研究发现性别是一个独立预后因素，男性比女性高出2倍。由于这个风险因素，男性患者尤其是年龄大于50岁者，将要引起高度注意。

2.甲状腺髓样癌临床表现及预后

甲状腺髓样癌又称滤泡旁细胞癌，是发生自甲状腺滤泡旁细胞的恶性肿瘤，是一种神经内分泌细胞癌。散发髓样癌约占80%。其他为遗传肿瘤综合征，如多发性内分泌腺瘤综合征2A型（MEN 2A）、2B型（MEN 2B），或家族性髓样癌（FMTC）。因为C细胞主要位于腺叶上极，因此散发性癌典型表现为上极结节。50%以颈部淋巴结转移为首发症状。15%散发患者表现为上消化道或呼吸道受压或受侵。临床上少见，国内平均约占甲状腺癌的3.4%。发病主要为散发性，少数为家族性。

5%～10%的患者表现为肺或骨转移症状。肿瘤可分泌降钙素，偶伴有其他激素激活肽的分泌（如ACTH、降钙素基因相关肽CGRP），进展期病变可导致腹泻、Cushing综合征，或面部潮红。少数髓样癌病例，行X线检查时可发现颈部或转移灶内钙化。散发髓样癌主要发生在50～60岁患者，女性比例稍高。年龄较轻者往往有家族性趋势。属中度恶性肿瘤，较早出现淋巴转移，且可血行转移至肺。

3.未分化型甲状腺癌临床表现及预后

未分化型甲状腺癌是甲状腺癌中恶性程度最高的一种，发病率约占全部甲状腺癌的10%～15%。未分化型甲状腺癌是一种侵袭性强、未分化的肿瘤，疾病相关死亡率达100%。未分化型甲状腺癌患者年龄比分化型甲状腺癌患者的年龄大，一般诊断年龄约65岁。小于10%的患者年龄小于50岁，60%～70%的患者为女性。近50%未分化型甲状腺癌的患者先前有或伴有分化型甲状腺癌。未分化型甲状腺癌往往是分化型甲状腺癌发展而来，是分化甲状腺去分化的过程，尤其是P53丢失的肿瘤。关键事件没有被认定，导致未分化型甲状腺癌发生的机制尚不清楚。

15%～50%的患者初诊为未分化型甲状腺癌就有局部广泛浸润或远处转移。肺与胸膜最常见的是远处转移，90%患者出现远处转移。约5%～15%患者骨转移；5%脑转移；其他转移部位包括皮肤、肝、肾、胰腺、心、肾上腺。所有未分化型甲状腺癌均定为Ⅳ期（A、B或C）。T4包括：①T4a肿瘤位于甲状腺内能手术切除；②T4b侵及甲状腺外，不可手术切除。

未分化型甲状腺癌诊断需通过FNA和术后病理。诊断过程包括：血常规、血钙、TSH。颈部和纵隔CT可准确地定义甲状腺肿瘤范围有无侵及大血管和上呼吸道、消化道。肺部转移结节可以通过常规胸片发现。骨转移通常是溶骨性改变。

1.分化型甲状腺癌的治疗

（1）美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）治疗原则

研究表明，乳头状癌、滤泡癌、Hürthle细胞癌的10生存率分别为93%、85%、76%。虽然说未分化癌的恶性程度高，但死于甲状腺癌的患者近95%是上述三种类型的癌。远隔转移是主要死因。对于分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡癌、Hürthle细胞癌）骨转移，NC‐CN2011年最新版的甲状腺癌治疗指南提出以下治疗原则：

1）出现临床症状或负重肢体的无症状骨转移病灶考虑手术治疗。对于碘显影阳性的患者可同时或单用放射性碘治疗。也可考虑外照射治疗。

2）应用二膦酸盐类药物或Denosumab［一种完全人化的单克隆抗体，通过中和RANKL（破骨细胞形成、发挥功能和存活的关键调节剂）抑制骨吸收］。

3）转移病灶考虑栓塞治疗。

4）对放射性碘治疗无反应的临床进展性或有症状的病例，考虑入组临床试验研究，包括小分子激酶抑制剂或其他全身治疗等。

（2）手术治疗

手术治疗必须权衡疗效和并发症间的利弊，同时还要考虑患者预期寿命，对疾病终末期的患者手术治疗是不可取的。当分化型甲状腺癌骨转移引起持续性疼痛，而内科治疗无效和转移灶摄碘率低下时，可行手术；如转移到脊柱，导致脊柱稳定性降低和（或）神经压迫亦是手术适应证；对于承重长骨的骨转移灶，可根据Mirels评分结果决定是否手术。美国甲状腺学会在2006年制定的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中特别指出，对有症状的孤立病灶，特别是年龄＜45岁者应尽量广泛切除骨转移灶，可改善生存状态，明显延长生存期。

手术具体的指征及技术步骤不在本节中赘述，参看本书其他章节。在临床上，对于个体病例的治疗通常是上述治疗原则的某种组合。比如，由于甲状腺癌骨转移病灶多血供极其丰富，对于脊柱转移癌的患者常常需要手术前栓塞供瘤血管，以减少术中出血。同时，术后长期应用二膦酸盐类药物，并根据病灶吸碘的情况考虑术后行放射性碘治疗或外照射治疗。

1997年10月至2011年10月间，共有37例患者在笔者所在科室行甲状腺癌骨转移手术45次，这些患者均有病理确诊为甲状腺癌。另有18例患者在笔者所在科室行骨转移癌手术19次，这些患者术后病理提示为甲状腺癌骨转移可能性大，但未能最终确诊为甲状腺癌。确认为甲状腺癌的37例患者中，15例男性，22例女性。年龄40～87岁，中位年龄56岁。患者接受手术次数1～4次不等。所有患者的手术后生活质量均有所提高。其中一位患者在1998年因腰椎转移癌不完全截瘫行腰椎前路手术切除，后因单侧股骨大粗隆病理性骨折、胸椎转移并病理性骨折出现不完全截瘫，反复在笔者所在科室行手术治疗。直至2009年患者行胸椎转移癌手术时，患者一直能够自主行走。

Bruno等对45例分化型甲状腺癌远处转移（其中41例骨转移），行手术加放射性碘治疗，65%术后疼痛完全缓解。Bemier等回顾性了109例分化型甲状腺癌骨转移病例，其中彻底切除肉眼可见骨转移灶24例（22%）；切除部分骨转移灶，或虽彻底切除骨转移灶但未切除其他脏器转移灶60例（55%）；25例未手术（23%）。结果三组中位生存期分别为6.2年、4.2年和2.5年（P＜0.05）。因此手术可明显改善预后。

（3）放射性碘治疗

1）作用机制：对骨转移灶能吸碘的病例，放射性131I治疗有较好疗效，是首选治疗方案。放射性核素治疗已有几十年历史，其方法简便、疗效肯定、实用价值高等优点已被人们接受，近年来逐渐受到临床医生的关注和重视。放射性核素治疗是利用放射性核素在衰变过程中发射出来的核射线（主要是β射线）的辐射生物效应抑制或破坏病变组织的一种治疗方法。通过高度选择性聚集在病变部位的放射性核素或放射性核素标记化合物所发射出的射程很短的β^－或β粒子，对病变部位进行集中照射，在局部产生足够的电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织。导致局部组织细胞繁殖能力丧失、代谢紊乱、细胞衰老或凋（死）亡，从而达到治疗目的。同时因为β^－粒子的射程很短，所以病变周围正常组织损伤较小。

由于大多数分化型甲状腺癌癌组织保留了正常甲状腺细胞部分功能而有浓聚碘能力，故放射性131I治疗可改善分化型甲状腺癌预后。钠／碘同向转运体（Na^＋／I^－sympoder，NIS）在分化型甲状腺癌中表达是放射性131I治疗的理论基础。研究证实甲状腺癌细胞中的NIS表达与其分化程度成正比，在甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中，NIS表达率分别为35%和44%，甲状腺未分化癌几乎不表达，与临床摄碘情况相符。但分化型甲状腺癌远处转移灶NIS表达率仅为13%，较原发灶低，直接用131I治疗作用有限。而在切除分化型甲状腺癌原发灶及全部甲状腺组织或加用TSH刺激后，其转移灶NIS表达率增加，摄碘率升高，故131I所释放的β射线破坏转移灶，达到治疗目的。

2）给药剂量：Klain等认为，放射性131I治疗分化型甲状腺癌骨转移，成人单次给药剂量为3.7～5.5GBq，儿童按37MBq／kg体重给药，也有用7.4GBq甚至更高剂量。是否剂量越大疗效越好，需进一步研究证明。

关于放射性131I治疗的累积剂量仍有争议。Durante等对分化型甲状腺癌骨转移接受放射性131I治疗后影像学检查阴性的，¹³¹I给药累积剂量平均为9.2GBq（3.7～22.2GBq）；而对131I吸收良好且转移灶较小的年轻患者，¹³¹I给药累积剂量不宜超过22GBq，或当转移灶不再吸收碘时终止。DeVathaire则认为放射性¹³¹I治疗分化型甲状腺癌远处转移没有累积剂量限制；但累积剂量越高，发生其他肿瘤的概率随之增加。目前关于¹³¹I治疗分化型甲状腺癌骨转移的最佳剂量仍在进一步研究中。

3）治疗效果：¹³¹I治疗甲状腺癌转移灶的疗效直接与甲状腺癌转移灶的病变组织、范围及病灶摄¹³¹I能力等因素有关。就软组织、颈淋巴结、肺、骨转移灶而言，其疗效依次减低。一项研究表明在100名出现远处肺转移的患者，乳头状癌、滤泡状癌当中有超过50%的患者肺转移摄取¹³¹I，乳头状癌为64%，滤泡状癌为60%。而Hürthle细胞癌只有36%。分化型甲状腺癌是一个相对缓慢的临床过程，骨转移发生后仍能生存较长时间。分化型甲状腺癌骨转移后的预后比软组织转移差。文献报道，骨转移患者的生存率明显低于肺转移及淋巴结转移者，主要原因是骨转移灶对¹³¹I摄取差，对¹³¹I治疗不如肺转移或淋巴结转移者敏感。

远处转移病灶吸碘状况是影响患者预后的主要决定因素。年轻分化型甲状腺癌骨转移患者因其发现较早，转移灶摄碘能力较强，放射性¹³¹I治疗所需剂量较低，预后较好，甚至有可能完全治愈。Petrieh等报道107例分化型甲状腺癌骨转移应用放射性¹³¹I治疗，其中8例＜45岁（37.5±7.3岁），99例＞45岁（64.1±9.5岁）。＜45岁（62.5%）的总体缓解率明显高于＞45岁组（49.5%）。剂量也较低（年轻组18.89±15.08GBq，年老组41.97±31.25GBq）。Durante等报道，远处转移病灶能吸收¹³¹I，且治疗后影像学检查阴性的分化型甲状腺癌患者10年生存率为92%；转移灶虽能吸收¹³¹I但治疗后影像学检查仍阳性的患者，生存率明显下降至29%；而转移灶不能吸收131I的患者的生存率仅为10%。

4）辅助用药：放射性¹³¹I治疗常需辅助用药，增加转移灶对¹³¹I的摄取能力、延长滞留时间和增强疗效。常用辅助用药包括：重组人类促甲状腺激素、维A酸和碳酸锂等。

重组人类促甲状腺激素NIS表达受促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）调控，TSH升高可上调NIS表达，并定位到细胞膜，提高甲状腺癌细胞的摄碘能力；无TSH，NIS可从细胞膜重新分布到细胞器中，而失去跨膜转运碘的能力。提高患者血清TSH浓度的常用方法是停用甲状腺激素4～6周达“碘饥饿”状态。因停用甲状腺激素时间较长，产生明显甲减状态，可能会严重干扰患者生活，甚至难以耐受，且有时难以达到有效的血清TSH浓度（30～50mU／L）。另一种方法是直接给予重组人类促甲状腺激素（recombinant human thyroid Stimulating hormone，rhTSH），可快速明显升高血清TSH水平，避免甲减状态，还可减轻¹³¹I对正常组织的损害，提高生活质量，特别适用于内源性rhTSH不足、严重伴随疾病、年龄较大及全身情况较差的远处转移患者。

放射性131I治疗时，rhTSH辅助用药组的患者，其131I在全身其他脏器和组织滞留时间，明显较停用甲状腺激素组短。停用甲状腺激素易增加心血管系统并发症率，特别是年老或有心血管疾病史患者；而患者注射rhTSH具有良好的耐受性，一般不会引起严重并发症。Biondi等比较11例使用rhTSH患者前后24小时动态心电图和心脏彩超，发现rhTSH没有增加心血管系统并发症，也未出现其他系统并发症。

维A酸研究表明，20%～40%的分化型甲状腺癌会发生去分化，导致复发灶或转移灶摄碘率下降，¹³¹I治疗效果降低，而维A酸有诱导肿瘤细胞分化作用，能部分恢复分化型甲状腺癌细胞的摄碘功能。Schmutzler等外研究发现，维A酸可增加分化型甲状腺癌细胞NIS表达，诱导分化型甲状腺癌细胞分化，提高摄碘率。

2002年德国5个临床中心研究报道，50例摄碘率差的去分化甲状腺癌经维A酸诱导后，21例摄碘率升高，其中13例显著升高。目前常用维A酸剂量5mg／（kg·d），疗程不应低于5周。维A酸副作用较少，最常见为皮肤黏膜干燥和高甘油三酯血症。

碳酸锂¹³¹I在转移灶内有效半衰期（T_eff）较短，影响疗效。因此，延长其滞留时间，对提高疗效有重要作用。Koong等报道了15例分化型甲状腺癌在服用碳酸锂后48小时，其33处转移灶摄碘率增至1.91±0.45倍，T_eff延长到1.26±0.60倍。

5）并发症：放射性¹³¹I治疗总体是安全的。但治疗时间过长会引起唾液腺功能异常、暂时性骨髓抑制和其他继发肿瘤，还可能影响生殖能力。累积剂量一旦超过22GBq，并发症率随之升高，且并发症率与累积剂量呈正相关。

（4）血管栓塞治疗

栓塞治疗通过阻塞骨转移灶的动脉血氧供应，阻止进一步生长，甚至可缩小骨肿瘤转移灶；也可在术前行选择性动脉栓塞，减少术中出血。血管栓塞治疗能快速缓解骨转移患者的疼痛和神经症状，但效果较短，多需重复治疗。

Eustatia‐Rutten等为16例分化型甲状腺癌骨转移行41次选择性动脉栓塞术，24次术后疼痛和神经症状迅速缓解，有效率达59%。但血管栓塞治疗并不一定明显延长生存期，Bernier等报道109例DTC骨转移，行动脉栓塞治疗34例和未行动脉栓塞治疗75例，其中位生存期分别为5.4年和3年，差异无统计学意义。血管栓塞治疗偶尔会引起栓塞后综合征，表现为发热及肿瘤坏死引起的疼痛；穿刺部位动脉瘤及动静脉瘘形成等并发症罕见。

（5）外照射治疗

外照射主要用于局部姑息治疗。美国甲状腺学会指南推荐外照射可用于：肉眼可见、不能切除的颈部残余肿瘤；痛性骨转移；肿瘤转移到关键部位有可能引发骨折、神经压迫或手术难以缓解压迫症状（如脊柱、骨盆、纵隔或中枢神经系统转移）。Schlumberger认为外照射可用于手术不彻底、肿瘤组织不吸碘、存在远处转移及年老患者。

虽外照射治疗能明显缓解骨痛、避免病理性骨折及改善脊髓压迫症状，但不能明显提高生存率。Bemier等报道109例DTC骨转移，39例行外照射治疗，70例未行外照射治疗，其中位生存期分别为4.3年和3.8年，差异无统计学意义。

2.甲状腺髓样癌骨转移的治疗

与分化甲状腺癌一样，外放疗也可作为骨转移疼痛姑息治疗。

骨转移引起的症状可以考虑手术切除、外放疗，或其他治疗手段。对于没有症状的骨转移患者，可以根据Mirels评分行手术切除、外放疗或其他治疗手段，但也可以只做观察。对于远处多处转移或弥漫性转移症状明显的患者，考虑综合治疗：外放疗可用于局部症状明显者，全身化疗可考虑用达卡巴嗪（DTIC）单药或联合方案。如果可能，建议患者入组相关的临床试验。指引推荐二膦酸盐化合物治疗可用于骨转移的患者。

3.甲状腺未分化癌骨转移癌的治疗

由于本病没有有效治疗手段，从确诊起中位生存期为3～7个月。1年、5年存活率分别为25%、5%。50%的患者死于上呼吸道梗阻和窒息（尽管经常行气管插管），或死于其他局部或远处转移并发症和（或）治疗相关事件。局限于颈部的病变中位生存期为8个月，若出现远处转移则只有3个月。鉴于此病的罕见性和如此短暂的生存期，骨转移癌的治疗尚无经验报道。