乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤。据Globocan 2018的数据，中国乳腺癌粗发病率为53.3/10万，粗死亡率为14.2/10万。即使经过充分治疗，仍有20%~30%的早期乳腺癌会出现不同部位的复发转移，部分患者初诊时即为Ⅳ期转移性乳腺癌。就转移部位而言，骨转移在复发转移性乳腺癌的病程中发生率为65%~75%。乳腺癌远处转移中，首发表现为骨转移者占27%~50%。最新研究提示破骨细胞本身能刺激乳腺癌细胞的生长，它和乳腺癌细胞协同促进破骨性骨转移的形成。骨痛、骨损伤等骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者的生活质量。骨转移引起的骨痛往往为机械性痛，是由于机械应力或者机械运动引起的痛。一般程度的应力或运动不会引起骨骼正常的人骨痛，但肿瘤等引起骨破坏后，这样的机械力就会引起骨骼形变或直接刺激骨膜的神经末梢，引起疼痛。临床研究中，SREs通常定义为骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折（椎体骨折或非椎体骨折）、椎体压缩或变形、脊髓压迫、需要骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）及高钙血症，这些都是影响患者自主活动能力和生活质量的主要因素。

乳腺癌骨转移患者的中位生存期已经超过2年，但大多不可治愈。因此，治疗乳腺癌骨转移的长期性和安全性问题非常突出。

目前乳腺癌及乳腺癌骨转移的临床诊治主要参照美国国立综合癌症网络（NCCN）《乳腺癌临床实践指南》（2019版）及中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》（2014版）。

一、治疗原则和目标

乳腺癌骨转移的治疗原则参照复发转移性乳腺癌，以全身化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗作为基本药物治疗。双膦酸盐类药物使用可预防和治疗SREs。考虑到复发或转移病灶的激素受体检测结果的正确性会受到脱钙的影响，建议骨组织采用EDTA方法脱钙。此外，合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。

乳腺癌骨转移的主要治疗目标包括：①预防和治疗SREs；②缓解疼痛；③恢复功能，改善生活质量；④控制肿瘤进展，延长生存期。医师应根据患者的治疗意愿、激素受体及HER-2状态、肿瘤负荷、疾病发展的速度、骨破坏的程度及其导致严重并发症的风险（如病理性骨折和脊髓压迫）等，来制订并实施个体化的综合治疗方案。

二、治疗手段

可以选择的治疗手段有：①化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等；②骨改良药物（bone modifying agent），双膦酸盐、地诺单抗；③手术治疗；④放射治疗；⑤镇痛和其他支持治疗。医师应根据患者的具体病情制订个体化的综合治疗方案。

三、具体治疗措施

选择复发转移性乳腺癌的全身治疗方案要考虑以下因素：患者原发和/或复发转移灶的雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）状况、人类表皮生长因子受体2（HER-2）结果、年龄、月经状态以及疾病进展速度。原则上疾病进展缓慢、不伴有内脏危象的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速或有内脏危象或激素耐药的复发转移患者首选化疗，而HER-2过表达的患者应考虑以抗HER-2药物（曲妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等）为基础的治疗方案。

对于激素敏感性乳腺癌，应基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中≥1条的患者有可能从内分泌治疗中获益：①原发灶和/或复发转移灶ER和/或PR阳性；②老年患者；③术后无病间期较长；④既往内分泌治疗曾获益。

以下分别阐述乳腺癌骨转移各种治疗手段的具体措施。

1.内分泌治疗

由于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此，尽量避免不必要的联合化疗。而复发转移性乳腺癌患者如治疗后疾病长期保持稳定则应视为临床获益，因为病情持续稳定6个月以上的患者生存期与获得临床缓解的患者相同。内分泌治疗更适合长期用药，因此，可以尽量延长治疗用药时间，以便于延长疾病控制时间。

对于绝经后复发转移性乳腺癌，若他莫昔芬（TAM）治疗失败，一线内分泌治疗的首选为氟维司群或第三代芳香化酶抑制剂（AI，包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）。TAM辅助治疗失败可选择AI或氟维司群，而AI辅助治疗失败的患者优选氟维司群治疗（经济条件受限可以选用TAM），非甾体类AI治疗失败可以换甾体类AI或氟维司群±依维莫司。近年来，在内分泌治疗上，国内外已经开展多个联合CDK4/6抑制剂（如palbociclib、ribociclib、abemaciclib等）的一、二线临床研究和mTOR抑制剂（如依维莫司）的二线或以上临床研究，医师可依据相关证据、患者的经济情况以及患者既往内分泌治疗的敏感性、原发性耐药、继发性耐药特征施治。

绝经前患者可以选择化疗，但对于适合内分泌治疗的患者，仍可保留内分泌治疗优先的策略，与选用化疗相比，内分泌治疗的患者一旦获益，疾病缓解时间将更长，患者的生活质量更好。绝经前患者可单用TAM，也可在卵巢功能抑制的基础上采取绝经后患者的治疗策略。

2.化学治疗

乳腺癌骨转移患者如ER和PR均阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应时应考虑化学治疗（化疗），特别是急需控制症状的内脏转移或内脏危象者首选化疗。推荐用于复发转移性乳腺癌化疗的药物包括蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾瑞布林等。

可以选择的联合化疗方案有蒽环类联合环磷酰胺（AC）、卡培他滨联合多西他赛（XT）、吉西他滨联合紫杉醇（GT）、吉西他滨或紫杉类联合铂类等。联合化疗获益的患者可以考虑维持治疗，但单纯骨转移患者联合给药并不推荐。

3.放射治疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨转移患者放射治疗的目标是在肿瘤患者的生存时间内，预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因之一。脊椎、股骨等负重部位骨转移并发病理性骨折的发生率约为30%。病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。

放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛、减少病理性骨折的风险，与包括双膦酸盐和针对激素受体阳性的抗肿瘤治疗药物联合应用，可以有效提高治疗的有效性。

利用高能射线针对骨转移局部病灶的外照射是骨转移姑息性治疗的常用有效方法。有效的外照射可以在50%~80%的骨转移患者中达到症状缓解，在接近1/3的患者中达到症状完全缓解，并可维持不等的时限。外照射的主要适应证为有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。

外照射的常用剂量及分割方法有40Gy/20F/4w、30Gy/10F/2w、20Gy/4F/2w、23Gy/4F/3w、8Gy/F等。基于大量文献发现上述分割剂量方案带来的症状缓解率相似，所以原则上不推荐超过2周的长疗程作为骨转移的姑息性放疗，除非转移部位邻近重要脏器，希望通过相对低的分次剂量以减轻正常组织的晚期反应。

单次8Gy放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但症状反复需要再次放疗，放疗及病理性骨折的发生率高于分次放疗，一般适于活动及搬动困难的晚期患者。

立体定向放射治疗等特殊的高度适形放射治疗技术较传统放射治疗的优势在于可提供迅速跌落的剂量分布，达到更好地保护邻近转移灶的关键器官的作用。所以主要的适应证为脊柱转移，在因症状反复而需要再次治疗的患者中更有优势。精确照射技术的应用对体位固定的稳定性、靶区勾画的合理性要求都更高，所以必须在严格质量控制的前提下谨慎实施。

骨转移的手术治疗，尤其是脊柱转移的后凸成形术和椎体成形术可以在短期内迅速增加脊柱稳定性，并不是姑息性放疗的禁忌证，但是两者的时间配合目前尚缺乏足够的临床资料来达成共识。

放射性核素治疗俗称“内放射”，指通过静脉注射高度亲骨的同位素药物，如⁸⁹Sr，从而在骨转移病灶内通过同位素药物的衰变而产生的生物吸收剂量来发挥一定的抗肿瘤作用。

核素治疗一般对于溶骨病灶能发挥一定的缓解作用，最主要适用于骨转移病灶分布过于广泛导致外照射难以对有症状的部位一一实现的患者，对缓解疼痛有一定疗效。但是核素治疗后骨髓抑制的发生率较高，而且恢复周期较长，因此，放射性核素治疗前应充分考虑选择合适的病人和恰当的时机，临床应慎用。

放射治疗虽然是缓解症状性骨转移重要的局部治疗手段，但是通过射线发挥抗肿瘤作用并达到一定的骨修复程度才能显示症状的减轻，因此，放射治疗不能替代双膦酸盐治疗。在没有达到明确的症状缓解或治疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根据三阶梯原则给予止痛药物治疗。

4.手术治疗

骨转移外科治疗的目的是提高患者的生活质量。骨外科技术的进步可最大限度地解决肿瘤骨转移患者的骨强度下降、病理性骨折及肿瘤压迫神经的问题，并可减轻疼痛、恢复肢体功能，从而改善患者的生活质量。

应对骨转移患者密切随访观察，早期发现骨转移灶，对具有潜在病理性骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断，争取在骨折前、截瘫前进行有效的外科治疗，切实提高患者的生活质量。

外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括单纯内固定术、病灶清除加内固定术、病灶切除加人工关节置换术、脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术。

固定术治疗可考虑选择性地用于治疗病理性骨折或因脊髓受压而减压后，预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性地用于股骨转移灶直径>2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏>50%，预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。专家组建议及时请骨科医师参与决定手术时机。

制订外科治疗方案时应考虑的因素包括放化疗和激素治疗的敏感程度、起效时间；肿瘤类型及分期化疗；病理性骨折风险、脊髓受压或受压风险；脊柱不稳定、顽固性疼痛；预计患者可以存活3个月以上；全身状况能耐受手术及麻醉（Karnofsky或Burchenal评分）；局部（软组织及骨）有良好的手术条件；孤立的骨转移病灶/有无内脏转移；转移灶及出现转移灶的时间；术后患者的生活质量。

5.骨改良药物的应用

（1）双膦酸盐的作用机制、适应证和用药方法

1）作用机制：

双膦酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。

2）适应证：

高钙血症；骨痛；治疗和预防SREs。SREs对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折、脊髓压迫、为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行的放疗、骨骼手术、改变抗癌方案以治疗骨痛、恶性肿瘤所致的高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用骨改良药物的主要目的是治疗和预防SREs，减少由于抗肿瘤治疗引起的骨丢失（cancer treatment-induced bone loss，CTIBL），提高骨密度（BMD）。临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所（NICE）的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌骨的并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SREs。所以，乳腺癌骨转移患者如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dl，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。

3）临床用药方法：

依据双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，不同双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。

第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表，这些药物在30年前进入临床使用。用量和用法：氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择，双膦酸盐口服制剂方便在家用药，也方便与口服化疗药物和内分泌药物联合使用。临床上也可以先采用静脉滴注氯膦酸二钠400mg/d，连用3天；而后口服氯膦酸二钠1 600mg/d，共3~4周，作为1个周期的用法。氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水分摄入。氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其他2价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。

第二代为含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的体外活性作用要强于第一代药物。用量和用法：帕米膦酸盐静脉滴注，每次60~90mg，输注时间不短于2小时，每3~4周用药1次。

第三代为具有杂环结构的含氮的唑来膦酸和不含环状结构的含氮的伊班膦酸，作用强度和疗效比第二代进一步提高。用量和用法：唑来膦酸盐4mg，静脉滴注时间不得少于15分钟，每3~4周注射1次。伊班膦酸盐6mg，静脉滴注时间不得少于15分钟，每3~4周注射1次。伊班膦酸治疗转移性骨病的常规剂量为6mg，每3~4周静脉注射1次，每次静脉注射的时间不短于15分钟。伊班膦酸的负荷剂量（loading dose）：伊班膦酸的负荷剂量可快速缓解转移性骨痛患者伴有的严重疼痛，使用方法为6mg/d，连续3天静脉注射，以后每3~4周常规使用6mg/次。伊班膦酸目前在国外有静脉、口服2种制剂可供选择，静脉滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸的疗效相当，而口服制剂可方便在家用药，也方便与口服化疗药物和内分泌药物联合使用。

依据随机临床研究提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑RANKL抑制剂——地诺单抗（denosumab）120mg，每4周给药1次，皮下注射治疗。由于皮下注射方便，且治疗期间无须常规监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了一种新的治疗选择。目前，地诺单抗正在申请在中国上市。

每种骨改良药物均不可与其他种类的骨改良药物联合使用。

（2）骨改良药物的使用方法及注意事项

1）在使用双膦酸盐前，应该检测患者的血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。

2）临床研究表明第一代氯膦酸盐、第二代帕米膦酸盐及第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛及预防和治疗SREs。已有临床研究结果显示，第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。

3）选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输液时间更短的优势。

4）双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。

5）长期使用双膦酸盐联合治疗时应每日补充钙和维生素D，剂量为钙1 200~1 500mg/d及维生素D₃ 400~800IU。

6）在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）患者中无须调整剂量，但严重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）患者应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间。肌酐清除率<30ml/min或透析患者，在接受地诺单抗治疗时应密切监测，以防低钙血症的发生。

7）鉴于有文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐或地诺单抗后有发生下颌骨坏死的风险，所以使用此类药物前应进行口腔检查，进行恰当的预防性治疗，用药期间注意每日清洁口腔，尽量避免拔牙等口腔手术。如用药期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科医师处理。

（3）用药时间及停药指征

1）用药时间：

研究证明，双膦酸盐用于转移性乳腺癌已有用药2年以上的安全性数据，因此，临床实践中推荐用药时间可达2年甚至更长时间，但应根据患者的安全性和临床获益情况采用合理的用药时间。根据骨转移和骨丢失治疗目的的不同，推荐不同的双膦酸盐用药时间。临床对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，每3~4周给药1次，但是临床实践中应该鼓励在安全有效的情况下持续应用。有临床研究发现每3个月1次唑来膦酸的疗效与每月1次相似，尚待更多的证据进一步证实。而针对乳腺癌患者预防CTIBL则推荐使用5年，每年给药2次。双膦酸盐有时可能成为骨转移患者在停用化疗后唯一保留的全身用药，维持治疗期间可适当延长用药间期。

2）停药指征：

使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关；治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命；临床医师认为需要时。需要指出的是，经过其他治疗后骨痛缓解不是停药指征。

6.止痛药物治疗

止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则：首选口服及无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。

止痛药物包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛药、辅助用药。

常用的非甾体抗炎药包括对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。

常用的阿片类镇痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。

辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、糖皮质激素类等。

非甾体抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳或出现中、重度疼痛时，推荐联用阿片类镇痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移患者伴有暴发性疼痛。

对频繁发作的暴发性疼痛患者，可以通过增加止痛药的按时用药剂量来缓解。对少数患者则无法通过增加止痛药的按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药剂量。控制暴发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药，单次用药剂量一般为日用剂量的5%~10%。

对于难治的暴发性疼痛患者，可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如，出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林、去甲替林或多塞平等三环类抗抑郁药；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥剂。止痛药可与双膦酸盐类药物、放疗等综合治疗。